每周靶点：PCSK9、Siglec15及文献分享
本期精选了《脂控蛋白PCSK9》《免疫检查点抑制分子Siglec15》《文献分享：单域抗体在实体瘤中的应用》《文献分享：PhiGnet准确预测蛋白质功能》四篇文章。以下为各研究内容的概述：
脂控蛋白PCSK9
前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏合成。它主要通过结合低密度脂蛋白受体（LDL-R）促进其降解，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）清除率。除了LDL-R，PCSK9还与Toll样受体（TLR）结合以介导炎症反应，并与SR-B受体结合以促进血小板活化（PA）和血栓形成。PCSK9抑制剂在临床主要用于高脂血症、动脉粥样硬化（AS）及相关缺血性心血管疾病。
免疫检查点抑制分子Siglec15
Siglec15是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15，又名CD33 antigen-like 3，属于Siglec家族。Siglec-15是一种关键的免疫抑制剂，在各种癌症类型中广泛上调，是癌症免疫治疗的潜在靶点。除此之外Siglec-15是一种新型的T细胞抑制分子。它被确定为破骨细胞分化的关键调节剂，可能对骨质疏松症以外的骨骼疾病有潜在影响。
（数据来源 Sun J, et al. Clin Cancer Res. 2021）
文献分享：单域抗体在实体瘤中的应用
传统的癌症治疗手段包括手术、化疗和放疗，这些方法往往针对性较差，在杀死肿瘤细胞的同时，也会损伤正常细胞，从而产生一系列的副作用。单克隆抗体是肿瘤靶向治疗的有力工具，但是由于单克隆抗体分子较大（约150kDa），限制了它们进入致密肿瘤组织中的隐蔽表位，并可能损害治疗效果。此外，单克隆抗体的半衰期较长可能导致安全问题，进一步限制其在成像或放射免疫治疗等领域的应用。单域抗体（sdAbs）最初在骆驼科动物或鲨鱼中发现，通常称为纳米抗体或VNAR，已成为传统治疗性抗体的有前途的替代品。这些sdAbs具有许多优异的物理化学和药理学特性，包括体积小、溶解性和热稳定性好、表位更容易接近以及组织穿透性强。sdAbs的动物来源所固有的挑战限制了它们在临床上的使用。近年来，已经开发出各种创新的人源化技术，包括互补决定区（CDR）移植或全人源sdAbs的完全工程化，以减轻潜在的免疫原性问题并增强其兼容性。
2024年7月3日研究人员在Acta pharmaceutica Sinica. B上发表了一篇名为“Single-domain antibodies as therapeutics for solid tumor treatment”的文章。该文章对sdAbs进行了全面的探讨，强调了它们的独特特点和人源化方法的进展。概述了基于sdAb的药物和治疗策略开发的最新进展及其在实体肿瘤治疗中的潜力，例如sdAb-药物偶联物、多特异性sdAb、基于sdAb的递送系统和基于sdAb的细胞疗法。
文献分享：PhiGnet准确预测蛋白质功能
了解蛋白质功能对于理解许多关键生物活动的复杂机制至关重要，对医学、生物技术和药物开发领域具有深远的影响。然而，超过2亿种蛋白质仍未得到表征，计算工作严重依赖蛋白质结构信息来预测不同功能的注释。
2024年8月4日牛津大学的研究人员在Nature Communications上发表了一篇名为“Accurate prediction of protein function using statistics-informed graph networks”的研究成果。该研究设计了一种基于统计的学习方法PhiGnet，以促进蛋白质的功能注释和功能位点的识别。该方法固有地表征了进化特征，允许对执行特定功能的残基的重要性进行定量评估。与其他方法相比，PhiGnet不仅表现出优越的性能，而且即使在缺乏结构信息的情况下，也缩小了序列-函数的差距。我们的研究结果表明，将深度学习应用于进化数据可以在残基水平上突出功能位点，为研究和生物医学中解释蛋白质的现有特性和新功能提供有价值的支持。
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