基于外部对照数据借用的临床试验统计分析方案设计与仿真研究

摘要

在当代临床研究中，受限于罕见病、紧急公共卫生事件或高昂成本导致的样本量和资源匮乏，越来越多的研究尝试通过引入外部对照数据（External Control Data）来增强或替代传统随机对照试验（RCT）中的内部对照组，以期提升试验的统计效率和可行性。然而，如何在保证科学严谨性与满足监管机构（如FDA、EMA、NMPA）合规性要求的前提下，设计一套合理、透明且稳健的统计分析计划（Statistical Analysis Plan, SAP），仍是学术界与制药产业界面临的核心方法学挑战。

本文旨在系统性地解决这一挑战。我们在国际人用药品注册技术协调会（ICH）E9(R1)增补文件提出的Estimand框架下，构建了一套完整、可操作的SAP模板。该模板明确规定了从定义科学问题到最终结果呈现的全流程，具体包括：1）基于ICH E9(R1)的Estimand定义表格，精准界定临床试验的因果推断目标；2）规范化的Mock Tables、Figures和Listings（TFLs），确保结果输出的清晰与一致；3）针对外部数据借用的核心统计方法（包括频率学派的倾向评分方法和贝叶斯学派的动态先验借用方法）的代码实现，保障分析的可重复性；4）一套全面的仿真研究（Simulation Study）方案与R/Python脚本骨架，用于事前评估不同统计方法在各类场景下的性能。

为进一步验证所提框架的有效性与稳健性，我们设计并执行了大规模的蒙特卡洛仿真研究，模拟了包括零效应、不同效应大小、外部数据存在不同程度偏倚以及数据缺失等多种情景。仿真结果系统评估了不同统计分析方案的I类错误率（Type I Error Rate）控制、统计功效（Statistical Power）、估计偏倚（Bias）和均方误差（Mean Squared Error, MSE）。

研究结果表明，盲目地借用外部数据会严重破坏I类错误率的控制，导致错误的结论。然而，通过合理结合倾向评分调整（如逆概率加权，IPW）与贝叶斯稳健先验（如Meta-Analytic Predictive Prior, MAP），可以在有效利用外部信息的同时，最大限度地控制因人群差异引入的偏倚，从而在提升试验效率与捍卫内部有效性之间取得良好平衡。本文所提出的SAP模板与仿真框架，为后续中小样本临床试验，特别是在肿瘤、罕见病和新型传染病领域，提供了一个标准化、可复制的规范化路径，具有重要的方法论意义和实际应用价值。

关键词：Estimand；外部对照；真实世界证据；统计分析方案；倾向评分；贝叶斯动态先验；仿真研究；ICH E9(R1)

---

1. 引言

随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）长期以来被视为评价药物或治疗干预疗效的“金标准”，其通过随机化分配有效平衡了治疗组和对照组之间已知和未知的混杂因素（Confounding Factors），为因果推断提供了最坚实的基础。然而，在诸多实际研究场景中，实施传统的RCT面临巨大挑战甚至不可行。例如：在罕见病领域，患者人群稀少，难以招募到足够数量的对照者；在肿瘤学的突破性疗法研究中，出于伦理考量，将患者随机分至可能无效的标准疗法对照组变得愈发困难；在突发公共卫生事件（如COVID-19大流行）中，迫切需要快速评估疗法效果，而严格的大规模RCT可能耗时过长。

在此背景下，利用外部对照（External Control） 或真实世界数据（Real-World Data, RWD） 来构建历史对照或并行对照，已成为一种备受关注的解决方案。美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年发布的《真实世界证据方案框架》以及相关指导原则，明确鼓励在特定情况下探索RWD用于监管决策。类似地，欧洲药品管理局（EMA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）也相继发布了相关指导文件。

尽管前景广阔，但外部数据的引入极大地增加了临床试验的复杂性。核心挑战在于：外部数据与当前试验数据在人群基线特征、诊疗标准、数据收集标准和结局定义等方面可能存在系统性差异。这些差异若处理不当，将导致严重的估计偏倚，使试验结论无效。因此，单纯地将外部数据与试验数据简单合并分析的方法是不可取的。

为了应对这些挑战，需要一个预先指定的、结构清晰的统计分析计划（SAP）。ICH E9(R1)引入的Estimand框架为解决这一问题提供了顶层设计。它要求研究者在试验设计阶段就明确定义待估计的科学问题（Attribute of Interest），并阐明如何处理intercurrent events（ICE，如换组、退出） 等关键问题，这为整合外部数据提供了概念基础。

在此框架下，本研究旨在：

1. 提出一个符合国际规范、可用于实际申报的SAP模板，该模板集成Estimad定义、Mock TFLs、统计方法伪代码和仿真验证。
2. 详细阐述两种主流的处理外部数据的方法：频率学派的倾向评分加权和贝叶斯学派的动态先验借用，并提供可计算的伪代码。
3. 通过一项全面的仿真研究，量化比较不同方法在不同场景（包括存在偏倚的场景）下的统计性能，为方法选择提供实证依据。
4. 最终为研究者提供一个端到端的、可复用的规范化工作流程，推动外部数据借用方法在临床研究中的科学、规范应用。

---

2. 方法

2.1 Estimand 框架设计

遵循ICH E9(R1)指南，我们首先使用结构化框架定义Estimand，它包含五个核心属性：治疗（Treatment）、人群（Population）、变量（Variable）、处理伴发事件的方式（Handling of Intercurrent Events）和汇总量（Population-level Summary）。对于涉及外部对照的试验，明确定义“人群”和“处理伴发事件的方式”至关重要。

• 人群（Population）：需要清晰定义内部试验的目标人群和外部对照数据的来源人群，并讨论两者的可比性。
• 处理伴发事件的方式（Handling of ICE）：例如，对于因缺乏疗效而换用其他治疗的情况，可能采用“治疗策略（Treatment Policy）”或“主层策略（Principal Stratum）”等。这在外部对照中同样需要明确，因为外部数据的ICE信息可能记录不全。

我们以一项“评价新药X相对于标准护理（SoC）对疾病Y的28天死亡率的影响”的虚拟试验为例，构建Estimand表格。

表 1. Estimand 定义（示例：主要终点）
| 属性 | 定义 |
| ：— | ：— |
| 治疗 | 新药X (试验组) vs. 标准护理 (外部对照组) |
| 人群 | 确诊患有疾病Y、符合试验方案入选排除标准的成人患者。外部对照组来源于历史数据库Z，需通过倾向评分匹配/加权使其基线特征与试验组基准分布相似。 |
| 变量 | 28天内全因死亡率（二分变量，是/否） |
| 处理伴发事件的方式 | 死亡前使用补救药物（ICE）：采用“治疗策略（Treatment Policy）”估计量，即无论是否使用补救药物，患者均按初始分配的治疗组进行分析（意向性治疗原则）。数据缺失（ICE）：主要分析假设数据随机缺失（MAR），采用多重插补法处理。将进行敏感性分析（如 tipping point 分析）评估缺失数据假设的稳健性。 |
| 汇总量 | 两组间的风险差（Risk Difference, RD）及其95%置信区间 |

2.2 Mock Tables 与结果展示规范

一个优秀的SAP必须预先规定所有关键结果的呈现形式。这确保了分析结果的清晰度和一致性，避免了“p-hacking”和数据窥探。我们设计了以下核心Mock TFLs模板：

1. 表 1. 基线特征表：展示试验组和外部对照组的基线人口学和临床特征。除原始计数/均值外，必须包含标准化差异（Standardized Mean Differences, SMD）以量化组间均衡性。SMD > 0.1通常认为存在不平衡。
2. 表 2. 主要终点分析表：展示28天死亡率的组间比较。包括每组的患者数、事件数、发生率，以及调整后的风险差（RD）、比值比（OR）及其置信区间。需分别呈现未调整、倾向评分调整和贝叶斯分析的结果。
3. 图 1. 亚组分析森林图：展示在不同亚组（如年龄、性别、疾病严重程度）中的治疗效应估计及其异质性检验结果。

(注：在完整的论文中，此处应提供这些Mock Tables和Figures的示例原型)

2.3 外部数据借用方法学框架

2.3.1 频率学派方法：倾向评分加权（Propensity Score Weighting）

倾向评分（Propensity Score, PS）是给定一组基线协变量后，一个个体被分配到试验组（而非外部对照组）的条件概率。该方法通过模拟一个“伪随机化”过程来平衡协变量。

步骤：

1. 数据合并：将试验组（标记为 source=1）和外部对照组（标记为 source=0）的数据合并。
2. 拟合PS模型：使用逻辑回归（Logistic Regression）拟合模型：logit(P(source=1)) = β₀ + β₁X₁ + ... + βₖXₖ，其中 X₁,..., Xₖ 为选择的基线协变量。
3. 计算权重：计算逆概率处理权重（IPTW）：对于试验组个体，权重 w = 1；对于外部对照组个体，权重 w = PS/(1-PS)。之后通常进行权重修剪和标准化。
4. 评估均衡性：加权后，重新计算基线特征的SMD，确认协变量达到均衡（所有SMD < 0.1）。
5. 结局模型分析：在加权后的样本中，使用广义线性模型（如二分类结局的binomial模型）分析治疗与结局的关系，并采用稳健方差估计（Sandwich Estimator）计算置信区间。

代码（Python）：

import pandas as pd
import statsmodels.api as sm
from sklearn.linear_model import LogisticRegression