Radiology：经颅交流电刺激调节轻度阿尔茨海默病皮层与海马功能连接
摘要总结：
这篇文章是一项关于经颅交流电刺激（tACS）对轻度阿尔茨海默病（AD）患者认知功能和脑功能连接影响的研究。研究纳入46名轻度AD患者，随机分为接受40 Hz、15 mA强度的tACS治疗组和假刺激组，进行为期3周的干预和3个月的随访。结果显示，tACS组在干预后3周的MMSE和MoCA评分显著高于假刺激组，表明认知功能有所改善。此外，tACS组在左海马与左中扣带回、左中额回之间的功能连接显著增强，且在后默认模式网络（DMN）和视觉网络内也观察到功能连接的增加。这些发现表明tACS可以改善轻度AD患者的认知表现，并调节特定脑区之间的功能连接，为tACS作为一种潜在的AD治疗手段提供了初步证据。
摘要：
背景：经颅交流电刺激（tACS）可能对改善阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能有效，但其对大脑功能连接（FC）的影响尚未得到充分研究。
目的：通过功能性磁共振成像（fMRI）评估tACS在改善AD患者认知表现和调节脑区之间功能连接方面的有效性。
材料与方法：在这项前瞻性随机对照试验中，轻度AD患者被随机分配到接受40 Hz、15 mA强度的tACS治疗组或假刺激组（无γ频率或电流），持续3周（称为第3周），并进行3个月的随访（称为第3个月）。在基线、第3周和第3个月进行功能性磁共振成像和认知测试。主要结果是从基线到第3周的Mini-Mental State Examination（MMSE）和Montreal Cognitive Assessment（MoCA）评分变化。次要结果包括从基线到第3周和第3个月多个皮质网络内以及皮质与海马体之间功能连接的变化，使用Fisher z转换相关系数（以下简称z分数）进行评估。
结果：共有46名参与者被随机分配到tACS组（23人；中位年龄66岁；IQR 62–69岁；16名女性）和假刺激组（23人；平均年龄64岁；IQR 61–69岁；14名女性）。在第3周，tACS组的MMSE（中位数评分变化2，IQR 1–5）和MoCA（中位数评分变化2，IQR 0–4）评分显著高于假刺激组（P=0.001和P=0.03）。与假刺激组相比，tACS组在左海马与左中扣带回（z分数差异0.29；95% CI：0.17，0.42；FDR校正P<0.001）和左中额回（z分数差异0.16；95% CI：0.03，0.29；FDR校正P=0.04）之间的功能连接显著增加。此外，后默认模式网络（z分数差异0.40；95% CI：0.07，0.73；FDR校正P=0.046）和视觉网络（z分数差异0.45；95% CI：0.17，0.73；FDR校正P=0.007）内的功能连接也有所增加。
结论：轻度AD患者在接受tACS治疗后，认知功能得到改善，皮质网络内以及海马体与特定皮质区域之间的功能连接显著增加。
1 引言
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，正逐渐被认识到是一种代价高昂且使人衰弱的疾病。目前，全球有超过5000万人患有AD，如果不能开发出有效的治疗方法，预计到2050年患者人数将接近三倍，达到1.5亿。使用抗淀粉样β免疫疗法治疗AD患者的试验表明，从大脑中清除淀粉样β有助于保留认知功能。尽管对淀粉样β修饰疗法（如lecanemab）重新燃起了乐观情绪，但对其高成本和输液相关反应（发生率约为26.4%）以及淀粉样相关影像学异常（患病率为17.3%）的风险仍存在担忧。这些与淀粉样β修饰疗法相关的风险导致了对其临床益处和潜在危害的不确定性。
非侵入性脑刺激，例如经颅电刺激和经颅磁刺激，能够有效调节神经元活动，并作为一种有前景的非药物治疗策略在阿尔茨海默病（AD）中崭露头角。经颅交流电刺激（tACS）在调节功能网络和海马体的局部场电位方面更为有效。一项对60名AD患者进行的tACS研究显示，其对记忆表现有益，并且能够恢复胆碱能传递。然而，对tACS在AD中的临床有效性评估是有限的。在一项对15名AD患者的初步研究中，tACS被发现可以增加颞叶的脑血流，为tACS对海马体和内嗅皮层皮质灌注的影响提供了初步证据。然而，据作者所知，tACS对基于MRI的功能连接（FC）的潜在影响尚未得到研究，限制了对其临床效用的理解。
功能性磁共振成像（fMRI）为特定神经网络在认知过程中的参与提供了证据。海马体和内嗅皮层被认为是阿尔茨海默病（AD）中最初易受损的区域。AD中的网络主要涉及默认模式网络（DMN）和前顶叶网络（FPN）。这些区域的功能连接（FC）降低表明突触功能障碍。以往的经颅直流电刺激研究表明，其能够增加轻度AD患者DMN和FPN内的功能连接，提示了功能网络正常化的潜力。尽管经颅电刺激研究提供了有价值的见解，但tACS的频率特异性可能为调节AD中的功能连接提供不同的机制。然而，tACS对海马体、内嗅皮层和皮质功能网络的功能连接的影响尚未被探索。本研究旨在通过功能性磁共振成像评估tACS在改善AD患者的认知表现和调节脑区之间功能连接方面的有效性。
2 材料与方法
研究设计和参与者
本前瞻性、随机、双盲试验于2020年9月至2022年4月在中国首都医科大学宣武医院进行。该研究方案获得了宣武医院医学研究伦理委员会的批准，并按照报告试验的统一标准（Consolidated Standards of Reporting Trials, CONSORT）进行报告。所有参与者在进行任何程序之前均提供了书面知情同意。研究方案已预先发表。研究包括一个为期3周的tACS干预阶段（以下简称“第3周”）和一个为期3个月的随访阶段，随访阶段没有tACS干预（以下简称“第3个月”）。认知评分和MRI的评估在基线、第3周和第3个月进行。研究流程图见图1。招募的研究参与者按照1:1的比例随机分配到接受主动或假刺激的tACS，根据计算机生成的随机数字列表进行。所有研究工作人员和参与者均对干预组分配不知情。
图1 研究流程图。AD =阿尔茨海默病，fMRI =功能性MRI，tACS =经颅交流刺激。
纳入标准为：年龄45–75岁的轻度AD患者，均为右利手，中国人，至少接受过6年教育；根据美国国家老年协会和阿尔茨海默病协会指南（24）符合AD的诊断标准；基线时临床痴呆评分量表评分为1.0；PET成像或脑脊液检测显示淀粉样β阳性；并且至少持续服用6周固定剂量的胆碱酯酶抑制剂（如利斯的明或多奈哌齐），在整个干预和随访期间剂量保持不变。排除标准包括：当前或既往存在可能影响认知的其他神经系统疾病（如癫痫、中风、出血和占位性病变）、其他神经退行性疾病（如帕金森病和额颞叶痴呆）、严重精神疾病、MRI和tACS禁忌证以及无法完成认知测试的患者。
干预措施
参与者使用tACS刺激器（Nexalin ADI；Nexalin Technologies）接受主动或假刺激。先前的临床研究已证实40 Hz的伽马频率对神经通信和网络整合至关重要，而15 mA的程序能够将电流传递至海马体。因此，本研究选择40 Hz的tACS，强度为15 mA。主动组的参与者在3周内接受了30次1小时的tACS治疗，从周一到周五每天两次。假刺激组的参与者使用相同的tACS刺激器，但没有伽马频率和电流强度，接受与主动组相同的治疗次数和持续时间。
影像采集
使用3.0 T MRI扫描仪（SIGNA Premier；GE Healthcare）获取影像数据。采用矢状位三维磁化准备快速梯度回波序列获取结构T1加权图像。采用多带回波平面成像序列采集功能性MRI数据，采集过程持续8分钟。
影像处理
由两名经验丰富的放射科医师（T.W.，5年经验；S.Y.，10年经验）进行数据预处理和功能连接（FC）分析。如果头动小于2 mm平移和2度旋转，则认为功能性MRI数据合格。由于伪影过多和采集不完整，排除了质量差的数据。所有坐标（x、y和z轴）均在蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间中报告，其中x代表左右轴，y代表前后轴，z代表上下轴（以下分别为MNI x、y和z轴）。简而言之，以左海马、右海马、左内嗅皮层和右内嗅皮层为感兴趣区域进行基于种子点的FC分析。从每个种子点提取每个参与者的平均时间过程，并与大脑中每个体素的时间过程进行相关性分析，采用皮尔逊相关分析。将相关系数图转换为Fisher z转换得分（z分数）。采用组水平独立成分分析评估功能网络内的FC模式。通过视觉检查选择成分，包括后DMN、前DMN、左FPN、右FPN、视觉网络、听觉网络和背侧注意网络。
认知测试
进行了以下认知测试：Mini-Mental State Examination（MMSE）、Montreal Cognitive Assessment（MoCA）、阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-cog）、世界卫生组织–加州大学洛杉矶分校听觉言语学习测试（包括即时回忆、延迟回忆和再认回忆）、连线测试（包括A和B部分）以及波士顿命名测试。两位神经科医师（Y.X.和Y.T.，均拥有超过10年经验）进行了认知测试，并对每位参与者的干预组分配不知情。
统计分析
使用统计软件（SPSS，版本24.0；IBM）分析参与者人口统计学和认知评分。使用从基线到第3周的MMSE和MoCA评分差异来评估治疗效果。使用Fisher精确检验评估分类变量的差异，使用Mann-Whitney U检验评估连续变量的差异。采用Wilcoxon符号秩检验评估从基线到第3周和第3个月的认知评分变化。SPM，版本12（https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）应用于基于广义线性模型（簇大小>10；P<0.001）的功能性MRI数据分析，以识别从基线到第3周或第3个月具有统计学显著效应的体素坐标。从半径为5 mm的球体中提取每个感兴趣区域的z分数。采用线性混合效应模型（组×时间）评估识别出的体素在干预条件下的z分数变化，探索tACS治疗效果。采用95%置信区间（CI）为混合效应模型提供不确定性估计。该模型纳入随机截距和斜率。基于赤池信息准则（Akaike information criterion, AIC）和贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion, BIC）获得最终模型。如果两个标准建议相同的模型，则选择值较低的模型。如果两个标准不一致，则优先选择贝叶斯信息准则选择的模型。采用Spearman相关分析检验z分数变化与相应认知评分变化之间的关系。采用假发现率（false discovery rate, FDR）调整来校正多重比较。
3 结果
参与者特征
共有46名轻度阿尔茨海默病患者被纳入并随机分配到主动组（23人；中位年龄66岁；IQR 62–69岁；16名女性）和假刺激组（23人；中位年龄64岁；IQR 61–69岁；14名女性）（见图1）。两组在基线特征方面没有显著差异（P > 0.05）（见表1）。
表1 参与者特征。
认知评分的变化
参与者在第3周完成了认知评估。在第3个月时，有7名参与者退出（主动组4人，假刺激组3人）。与基线相比，主动组在第3周（中位数评分变化3 [95% CI: 1.5, 4; FDR校正P < 0.001]）和第3个月（中位数评分变化2 [95% CI: 0, 3.5; FDR校正P = 0.06]）的Mini-Mental State Examination（MMSE）评分更高。与基线相比，主动组在第3周（中位数评分变化2 [95% CI: 1, 3.5; FDR校正P = 0.006]）和第3个月（中位数评分变化1.5 [95% CI: 0, 3.5; FDR校正P = 0.06]）的Montreal Cognitive Assessment（MoCA）评分更高。从基线到第3周和第3个月，假刺激组的MMSE（第3周：中位数评分变化0 [95% CI: −1, 1; FDR校正P = 0.76]；第3个月：中位数评分变化0 [95% CI: −1.5, 1.5; FDR校正P = 0.87]）和MoCA（第3周：中位数评分变化0.5 [95% CI: −0.5, 1.5; FDR校正P = 0.43]；第3个月：中位数评分变化0.5 [95% CI: −0.5, 2; FDR校正P = 0.98]）评分没有显著变化。在第3周，主动组的MMSE（中位数评分变化2 [IQR, 1–5] vs 0 [IQR, −1到2]；P = 0.001）和MoCA（中位数评分变化2 [IQR, 0–4] vs 0 [IQR, −1到2]；P = 0.03）评分显著高于假刺激组。从基线到第3周和第3个月，主动组在第3周的听觉言语学习测试-延迟回忆（中位数评分变化1.5；95% CI: 0, 3.5; FDR校正P = 0.09）和波士顿命名测试（中位数评分变化2；95% CI: 1, 3.5; FDR校正P = 0.006）评分更高，而在第3个月的阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（中位数评分变化−1.5；95% CI: −3.5, 0; FDR校正P = 0.09）评分更低。假刺激组在第3周的连线测试B（中位数评分变化−34；95% CI: −70, −4; FDR校正P = 0.09）和波士顿命名测试（中位数评分变化1.5；95% CI: 0.5, 2; FDR校正P = 0.009）评分有变化。在第3周，主动组和假刺激组的波士顿命名测试评分均显著提高（见图2；表2、3）。
图2 意大利面图（Spaghetti plots）展示了随时间变化的认知评分变化。与基线相比，主动组的参与者在第3周的（A）简明精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）（假发现率 [false-discovery rate, FDR] 校正后的P值小于0.001）和（B）蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）（FDR校正后的P值为0.006）评分显示出更大的改善。图表显示了主动经颅交流电刺激组（n = 23；主动组）和假刺激组（n = 23；假刺激组）从基线到第3周和第3个月的以下评分：（A）简明精神状态检查，（B）蒙特利尔认知评估，（C）阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（Alzheimer’s Disease Assessment Scale - cognitive subscale, ADAS-cog），（D）听觉词语学习测试即时回忆（Auditory Verbal Learning Test - immediate recall, AVLT-IR），（E）听觉词语学习测试延迟回忆（Auditory Verbal Learning Test - delay recall, AVLT-DR），（F）听觉词语学习测试再认回忆（Auditory Verbal Learning Test - recognition recall, AVLT-RR），（G）连线测试A部分（Trail Making Test part A, TMT-A），（H）连线测试B部分（Trail Making Test part B, TMT-B），以及（I）波士顿命名测试（Boston Naming Test, BNT）。在第3周，主动组的参与者在简明精神状态检查（P值为0.001）和蒙特利尔认知评估（P值为0.03）方面比假刺激组的参与者取得了更大的改善。主动组（FDR校正后的P值为0.006）和假刺激组（FDR校正后的P值为0.009）在第3周的波士顿命名测试评分都比基线时有所提高。
表2 活跃组的认知分数差异
表3 假刺激组的认知评分差异
海马体和内嗅皮层的功能连接变化
由于随访丢失或功能性MRI数据质量差，第3周有1名参与者（主动组）和第3个月有11名参与者（主动组4人，假刺激组7人）被排除。基于体素分析，以下五个脑区被识别为与海马体或内嗅皮层功能连接，并且在z分数上有显著增强效应：左中扣带回（MNI x-, y-, z-轴：−9, 0, 36）、左中额回（MNI x-, y-, z-轴：−30, 3, 60）、右梭形回（MNI x-, y-, z-轴：36, −3, −30）、右中颞回（MNI x-, y-, z-轴：54, −36, −9）和左梭形回（MNI x-, y-, z-轴：−36, 0, −39）。在主动组与假刺激组之间，从基线到第3周的z分数显著增加的组×时间交互作用被观察到，左海马与左中扣带回（z分数差异，0.29；95% CI: 0.17, 0.42；FDR校正P < 0.001）和左海马与左中额回（z分数差异，0.16；95% CI: 0.03, 0.29；FDR校正P = 0.04）之间。尽管其他关联不具有统计学显著性，但显示出增加的效果大小（z分数差异范围，0.16 [95% CI: 0.03, 0.29] 到 0.17 [95% CI: −0.01, 0.34]；FDR校正P值范围，0.07–0.11）。对于内嗅皮层，没有发现统计学显著的交互作用（z分数差异范围，0.06 [95% CI: −0.08, 0.19] 到 0.14 [95% CI: 0.00, 0.27]；FDR校正P值范围，0.10–0.41）（见图3、4）。海马体功能连接变化与认知评分变化之间的相关性分析显示，从基线到第3个月，左海马与左中扣带回之间的功能连接变化与波士顿命名测试评分变化显著相关（r = 0.65；95% CI: 0.27, 0.85；FDR校正P = 0.008）。没有观察到其他功能连接对与认知评分变化之间的显著相关性（P值范围，0.06–0.99）（见表4）。
图3 左海马（LHIP）和右海马（RHIP）种子点的功能连接（FC）调节。与基线相比，接受经颅交流电刺激（tACS）的主动组（Active）在第3周时，左海马与左中扣带回（left middle cingulate gyrus, LMCG）、左海马与左中额回（left middle frontal gyrus, LMFG）（A）之间的功能连接（FC）有所增加，以及右海马与右梭形回（right fusiform gyrus, RFusG）（D）之间的功能连接也有所增加。意大利面图展示了从基线到第3周和第3个月，主动组和假刺激组参与者左海马与左中扣带回（B）、左海马与左中额回（C）以及右海马与右梭形回（E）的平均z功能连接（zFC）得分。（F）从基线到第3个月，波士顿命名测试（Boston Naming Test, BNT）评分变化与左海马和左中扣带回功能连接变化之间存在显著相关性（r = 0.65；假发现率 [false discovery rate, FDR] 校正后的P值 = 0.008）。图中的点表示数据的分布，实线表示数据的拟合趋势，灰色阴影区域表示95%置信区间（CIs）。
图4 左内嗅皮层（LEC）和右内嗅皮层（REC）种子点的功能连接（FC）调节。与基线相比，接受经颅交流电刺激（tACS）的主动组（Active）在第3个月时，左内嗅皮层与右中颞回（right middle temporal gyrus, RMTG）（A）之间的功能连接（FC）以及右内嗅皮层与左梭形回（left fusiform gyrus, LFusG）（C）之间的功能连接有所增加。意大利面图展示了从基线到第3周和第3个月，主动组和假刺激组参与者左内嗅皮层与右中颞回（B）以及右内嗅皮层与左梭形回（D）的平均z功能连接（zFC）得分。
表4 海马功能连接性变化与认知评分改变的相关性
功能网络内功能连接的变化
主动组的参与者在从基线到第3周时，后默认模式网络（DMN）、前默认模式网络和视觉网络内的某些区域的功能连接有所增加，并且在从基线到第3个月时，左前顶叶网络（FPN）、右前顶叶网络、听觉网络和背侧注意网络内的功能连接有所增加。共识别出七个区域：左楔前叶（MNI x-, y-, z-轴：−10, −50, 36）、右上额回（MNI x-, y-, z-轴：24, 33, 48）、左中额回（MNI x-, y-, z-轴：−48, 15, 48）、右下顶叶（MNI x-, y-, z-轴：51, −42, 54）、左中枕回（MNI x-, y-, z-轴：−31, −78, 13）、右颞极中颞回（MNI x-, y-, z-轴：42, 15, −39）和右楔叶（MNI x-, y-, z-轴：12, −84, 39）。在功能网络内观察到显著的组（主动与假刺激）×时间交互作用的功能连接增加。这包括在第3周的后默认模式网络（z分数差异，0.40；95% CI: 0.07, 0.73；FDR校正P = 0.046）、前默认模式网络（z分数差异，0.31；95% CI: 0.01, 0.60；FDR校正P = 0.046）、视觉网络（z分数差异，0.45；95% CI: 0.17, 0.73；FDR校正P = 0.007），以及在第3个月的左前顶叶网络（z分数差异，0.54；95% CI: 0.11, 0.97；FDR校正P = 0.046）、右前顶叶网络（z分数差异，1.65；95% CI: 0.88, 2.41；FDR校正P < 0.001）和听觉网络（z分数差异，0.62；95% CI: 0.08, 1.16；FDR校正P = 0.046）（见图5、6）。没有观察到功能连接变化与认知评分变化之间的显著相关性（P值范围，0.08–0.99）。
图5 默认模式网络（DMN）和前顶叶网络中的功能连接调节。与基线相比，接受经颅交流电刺激（tACS）的主动组（Active）在第3周时，（A）后默认模式网络（posterior DMN, pDMN）和（B）前默认模式网络（anterior DMN, aDMN）内的功能连接（FC）有所增加；在第3个月时，（C）左侧前顶叶网络（left frontoparietal network, LFPN）和（D）右侧前顶叶网络（right frontoparietal network, RFPN）内的功能连接也有所增加。意大利面图展示了从基线到第3周和第3个月，主动组和假刺激组参与者平均z功能连接（zFC）得分的变化。颜色标尺显示t值，暖色代表zFC得分的增加。其中，LMFG代表左中额回，LPCUN代表左楔前叶，RIPL代表右下顶叶，RSFG代表右上额回。
图6 视觉网络（VN）、听觉网络（AN）和背侧注意网络（DAN）中的功能连接调节。与基线相比，接受经颅交流电刺激（tACS）的主动组在第3周时，（A）视觉网络内的功能连接（FC）有所增加；在第3个月时，（B）听觉网络和（C）背侧注意网络内的功能连接也有所增加。意大利面图展示了从基线到第3周和第3个月，主动组（Active）和假刺激组（Sham）参与者的平均z功能连接（zFC）得分。颜色标尺显示t值，其中暖色代表zFC得分的增加。其中，LMOG代表左中枕回，RCUN代表右楔叶，RTPOmid代表右颞极：中颞回。
4 讨论
以往的研究利用功能连接（FC）评估了经颅直流电刺激在阿尔茨海默病（AD）中的效果。本研究首次探讨了40 Hz经颅交流电刺激对AD患者功能连接的影响。研究发现，主动组在全局认知表现上有所改善（Mini-Mental State Examination [MMSE] 中位数评分变化3 [95% CI: 1.5, 4; 假发现率 {false-discovery rate, FDR} 校正后的P值 < 0.001]；Montreal Cognitive Assessment [MoCA] 中位数评分变化2 [95% CI: 1, 3.5; FDR校正后的P值 = 0.006]），并且在后默认模式网络（DMN）（z分数差异0.40；95% CI: 0.07, 0.73；FDR校正后的P值 = 0.046）和前默认模式网络（z分数差异0.31；95% CI: 0.01, 0.60；FDR校正后的P值 = 0.046）中，以及左侧前顶叶网络（FPN）（z分数差异0.54；95% CI: 0.11, 0.97；FDR校正后的P值 = 0.046）和右侧前顶叶网络（z分数差异1.65；95% CI: 0.88, 2.41；FDR校正后的P值 < 0.001）中，与基线和假刺激组相比，主动组在第3周时海马体与左中扣带回（z分数差异0.29；95% CI: 0.17, 0.42；FDR校正后的P值 < 0.001）和左中额回（z分数差异0.16；95% CI: 0.03, 0.29；FDR校正后的P值 = 0.04）之间的功能连接有所增加。在第3个月时，主动组在左侧前顶叶网络（FPN）（z分数差异0.54；95% CI: 0.11, 0.97；FDR校正后的P值 = 0.046）和右侧前顶叶网络（z分数差异1.65；95% CI: 0.88, 2.41；FDR校正后的P值 < 0.001）中的功能连接有所增加。研究表明，tACS可以增强AD患者的认知能力，这与以往的研究结果一致（26,27）。在假刺激组中观察到的执行功能（连线测试B评分）和语言功能（波士顿命名测试评分）的变化可能表明存在练习效应或安慰剂效应，这支持了进一步探索的必要性。
AD患者常常经历海马体功能连接的中断。研究结果突出了海马体功能连接改变在tACS效应中的核心作用。具体而言，该研究证明了tACS增强了海马体与皮质区域（如左中扣带回和左中额回）之间的功能连接，表明tACS重新平衡了神经元活动。这进一步证实了以往的研究（11,30,31），这些研究报道了tACS诱导的海马体灌注和神经元活动的改善，但缺乏功能连接调节的证据。此外，它还为AD的MRI引导的个体化tACS治疗提供了潜在目标。默认模式网络（DMN）通常在AD患者中表现出功能连接的破坏（32–34）。调节DMN是AD的一种有前景的策略（35,36）。一项对18名轻度认知障碍患者的初步研究（20）发现，单次在左侧下额叶进行经颅电刺激部分正常化了皮质网络，但没有特别关注DMN的调节。另一项对20名AD患者的研究（21）表明，10次在右侧下顶叶进行经颅电刺激增强了DMN的功能连接以改善记忆，但缺乏假刺激组作为对照和长期随访。然而，随机、假刺激对照试验对46名轻度AD患者的研究表明，tACS增强了DMN的功能连接，分别调节了前部和后部区域，这与以往的研究结果一致，但独特地显示了频率特异性效应。结果表明，tACS诱导的DMN调节可能构成了认知改善的基础。前顶叶网络（FPN）通过网络协调介导认知控制（37）。AD患者表现出FPN功能连接减少14%至64%（38）。一项对46名处于AD前驱期的患者进行的3周、9次经颅电刺激试验表明，尽管没有观察到记忆改善，但在右侧上顶叶的功能连接增强表明了FPN的调节（22）。研究表明，30次tACS在第3个月增加了双侧FPN的功能连接，表明了在更广泛区域的长期神经可塑性变化。其他关于经颅电刺激和经颅磁刺激的研究也报告了FPN的调节（39–41）。该研究首次报告了tACS诱导的AD患者FPN功能连接的增强。此外，tACS调节了视觉和听觉网络，支持了其跨系统整合的潜力。研究结果为tACS调节认知相关区域（如海马体、DMN和FPN）的功能连接提供了证据。功能连接的增强表明tACS促进了神经元的同步化和网络的重新平衡。该研究独特地将认知评估与功能连接分析相结合，以阐明神经机制，推进了对AD中tACS的理解。
该研究存在局限性。首先，tACS在不同AD阶段的疗效尚不清楚。其次，认知改善是即时的，但在第3个月时并未持续，这可能是由于样本量小、认知障碍严重以及持续时间短暂。第三，总体效应大小似乎相对较小，这可能是由于AD的不可逆进展和难治性，限制了改善的潜力。每日2小时的tACS治疗时间略长。未来的工作应旨在减少每日治疗时间，同时增强效应大小。需要更多的试验来优化效应，加快tACS在更广泛范围内的实用性。然而，最佳方案尚不清楚。这些结果是探索性和初步性的，支持进一步的完善。总之，该研究表明，40 Hz经颅交流电刺激（tACS）与15 mA电流强度可能改善阿尔茨海默病患者的认知功能。认知表现的改善伴随着海马体和皮质网络的功能连接调节。然而，没有足够的证据得出tACS也调节了内嗅皮层功能连接的结论。未来的研究应集中于开发具有更大样本量、更短每日时间、更多治疗次数和不同刺激频率的个体化治疗策略。
精读分享
1. 研究背景
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，目前全球有超过5000万人患病，预计到2050年患者人数将接近1.5亿。现有的抗淀粉样β免疫疗法虽能帮助保留认知功能，但存在高成本和潜在副作用的问题。非侵入性脑刺激技术，如经颅电刺激和经颅磁刺激，因其能有效调节神经元活动，成为一种有前景的非药物治疗策略。其中，经颅交流电刺激（tACS）在调节功能网络和海马体的局部场电位方面表现出色。
2. 研究方法
2.1 数据来源与参与者
本研究为前瞻性随机对照试验，共纳入46名轻度AD患者，随机分为接受40 Hz、15 mA强度的tACS治疗组（23人）和假刺激组（23人）。研究包括3周的干预期和3个月的随访期。所有参与者在基线、第3周和第3个月接受了功能性磁共振成像（fMRI）和认知测试。
2.2 神经影像分析流程
使用3.0 T MRI扫描仪获取结构T1加权图像和功能性MRI数据。影像数据预处理和功能连接（FC）分析由两名经验丰富的放射科医师完成。功能性MRI数据的预处理包括头动校正、空间标准化和去噪。功能连接分析采用种子点相关分析，以左海马、右海马、左内嗅皮层和右内嗅皮层为感兴趣区域。
2.3 统计方法与模型
使用SPSS软件进行参与者人口统计学和认知评分分析，采用Mann-Whitney U检验和Fisher精确检验进行组间比较。功能性MRI数据分析使用SPM软件，基于广义线性模型进行体素级分析。采用线性混合效应模型评估tACS治疗效果，并使用假发现率（FDR）校正进行多重比较校正。
3. 研究结果
3.1 认知评分的变化
在第3周，接受tACS治疗的患者在Mini-Mental State Examination（MMSE）和Montreal Cognitive Assessment（MoCA）评分上显著高于假刺激组（MMSE：中位数评分变化2 [IQR, 1–5] vs 0 [IQR, −1到2]，P = 0.001；MoCA：中位数评分变化2 [IQR, 0–4] vs 0 [IQR, −1到2]，P = 0.03）。在第3个月，两组的认知评分没有显著差异。
3.2 功能连接的变化
与假刺激组相比，tACS组在第3周时左海马与左中扣带回（z分数差异0.29；95% CI: 0.17, 0.42；FDR校正P < 0.001）和左中额回（z分数差异0.16；95% CI: 0.03, 0.29；FDR校正P = 0.04）之间的功能连接显著增加。此外，在后默认模式网络（DMN）（z分数差异0.40；95% CI: 0.07, 0.73；FDR校正P = 0.046）和视觉网络（z分数差异0.45；95% CI: 0.17, 0.73；FDR校正P = 0.007）内也观察到功能连接的增加。在第3个月，tACS组在左侧前顶叶网络（FPN）（z分数差异0.54；95% CI: 0.11, 0.97；FDR校正P = 0.046）和右侧前顶叶网络（z分数差异1.65；95% CI: 0.88, 2.41；FDR校正P < 0.001）中的功能连接显著增加。
4. 讨论与结论
tACS可以改善轻度AD患者的认知功能，并增加特定脑区之间的功能连接。这些发现为tACS作为一种潜在的AD治疗手段提供了初步证据。然而，研究也存在局限性，包括样本量较小、认知改善的持续性有限以及对不同AD阶段的疗效尚不明确。未来的研究需要在更大的样本量、更短的每日治疗时间、更多的治疗次数和不同的刺激频率下进一步优化tACS治疗方案，并探索个体化的治疗策略。
参考文献
Wang T, Yan S, Shan Y, et al. Modulation of Cortical and Hippocampal Functional MRI Connectivity Following Transcranial Alternating Current Stimulation in Mild Alzheimer Disease[J]. Radiology, 2025, 315(3): e241463.