Cancer Cell丨肺癌早期干预新突破，TIM-3靶点或成关键

2025年5月8日，Cancer Cell 在线发表了一篇来自美国MD安德森癌症中心的研究文章Spatial and multiomics analysis of human and mouse lung adenocarcinoma precursors reveals TIM-3 as a putative target for precancer interception。作者整合了空间蛋白组、转录组和单细胞组学数据，对 114 例人腺癌不同阶段（AAH-非典型腺样增生, AIS-非侵袭性原位腺癌, MIA-微浸润腺癌, IAC-浸润性腺癌）样本进行系统分析，同时构建并优化了多种小鼠癌前模型，包括致癌物诱导模型及携带不同驱动突变的基因工程模型，采用成像质谱流式细胞术和空间转录组技术对 589 份小鼠样本进行了系统分析，发现在癌前阶段的髓系免疫细胞中发现免疫检查点TIM-3的高度表达，提示其可能是肺癌“癌前拦截”策略的重要靶点。

研究背景

肺癌的高死亡率主要归因于其常在晚期才被诊断出来，错过了最佳治疗时机。早期筛查手段如低剂量螺旋 CT 虽然能降低肺癌相关死亡率，但对于肺腺癌前体的研究仍面临诸多挑战。肺腺癌前体包括不典型腺瘤样增生（AAH）、原位腺癌（AIS）、微浸润性腺癌（MIA）等，这些前体病变通常表现为磨玻璃结节，获取足够细胞进行诊断较为困难，导致相关研究样本稀缺。此外，肿瘤微环境（TME）在癌症发生发展过程中起着关键作用，但以往研究多关注基因组学层面，缺乏对 TME 空间信息的全面了解。

研究方法

样本收集与处理

研究人员收集了来自纽约大学朗格尼健康中心（NYULH）、日本长崎大学医院等机构的 114 例人类肺腺癌及其前体样本，包括 40 例 AAH、22 例 AIS、18 例 MIA 和 34 例浸润性腺癌（IAC），以及配对的正常肺组织。同时，还建立了 5 种小鼠肺腺癌前体模型，包括 4 种基因工程小鼠模型（GEMMs）和 1 种化学诱导模型，用于验证人类样本中的发现。

免疫组化质谱成像（IMC）技术

研究人员设计了一个包含 34 种抗体的检测面板，通过 IMC 技术对 1618 个感兴趣区域（ROIs）进行单细胞空间数据采集，共鉴定出 4828879 个单细胞，并将其分类为 14 种主要细胞类型。IMC 技术能够在单细胞水平上提供细胞的空间位置信息，有助于揭示肿瘤微环境中细胞间的相互作用和组织结构。

单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学分析

为了进一步验证人类样本中的发现，并探索小鼠肺腺癌前体的分子特征，研究人员对 5 种小鼠模型的肺腺癌前体样本进行了 scRNA-seq 和空间转录组学分析。通过这些技术，研究人员能够从基因表达水平上了解不同阶段肺腺癌前体的细胞状态和功能变化。

研究结果

1. 揭示了从正常肺组织到不同阶段肺腺癌前体的免疫细胞浸润变化，随着肺腺癌前体从 AAH 进展到 AIS、MIA 和 IAC 适应性免疫细胞的逐渐增加和先天免疫细胞的相对减少，表明免疫反应在肺腺癌前体进展中的动态变化。

2. 通过细胞间相互作用和细胞邻域的分析，揭示了肺腺癌前体中细胞的空间组织特征。特别是上皮细胞与成纤维细胞之间的强相互作用，以及随着肿瘤进展这种相互作用的增加，表明成纤维细胞在肿瘤微环境中的重要作用。

3. 通过多细胞肿瘤微环境模块的分析，揭示了从正常肺组织到不同阶段肺腺癌前体的转变特征。特别是不同阶段的特征富集模块，为理解肺腺癌的早期发生提供了重要的视角。

4. 通过展示 TIM-3 在人类和小鼠模型中的表达模式，揭示了 TIM-3 在肺腺癌前体阶段的高表达特征，特别是在 AAH 阶段。此外，通过小鼠模型的实验结果，展示了抗 TIM-3 抗体治疗在肺腺癌前体阶段的有效性，为 TIM-3 作为潜在拦截靶点提供了有力的证据。

5. 通过 Xenium 5k 单细胞空间转录组学分析，展示了抗 TIM-3 治疗对小鼠肺组织中免疫细胞的影响。特别是抗 TIM-3 治疗显著降低了巨噬细胞的比例，特别是 M2 巨噬细胞，同时增加了树突状细胞的比例，并增强了树突状细胞的抗原呈递能力和 T 细胞的激活状态，表明 TIM-3 阻断可以增强抗肿瘤免疫反应。

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