阿尔茨海默病谱系中APOE-ε4携带者的性别特异性超兴奋性：一项纵向fMRI与DTI研究
目录
1. 引言
2. 方法
2.1被试
2.2 MRI 预处理和分析
2.3多模态连接组学和全脑兴奋-抑制比值（EIR） 计算
3. 结果
3.1 患者人口统计学和描述性统计
3.2性别与APOE-ε4 之间的相互作用调节全脑兴奋轨迹
3.3 默认模式网络中的女性特异性过度兴奋
4. 讨论
简要总结
本文探讨了性别和APOE-ε4基因对阿尔茨海默病早期神经兴奋-抑制（E/I）平衡的影响。研究采用fMRI和DTI纵向追踪106名认知正常或轻度受损的老年人，发现女性APOE-ε4携带者随时间表现出显著的全脑神经超兴奋趋势，尤其在默认模式网络和边缘系统。研究强调了针对女性特异性神经超兴奋的早期干预潜力，但受样本不平衡限制，尚需更多研究验证。
摘要
神经元过度兴奋影响阿尔茨海默病(AD)认知连续体的记忆和神经处理。左乙拉西坦是一种抗癫痫药，通过恢复AD患者的神经兴奋/抑制平衡，有望改善认知损害。之前的研究在认知未受损的女性APOE-ε4 携带者中发现了相对于男性对应物的超兴奋表型。这种性别差异缺乏纵向验证；然而，明确女性ε4携带者的易感性可以更好地指导抗癫痫治疗效果。在此，我们使用纵向设计研究了这种性别× ε4的相互作用。我们使用了纵向收集的106名参与者的静息态功能磁共振成像（fMRI）和弥散张量成像（DTI），这些参与者在至少一次扫描事件中认知没有受损，但随着时间的推移，可能已经被评估为具有与早期轻度认知障碍相对应的临床痴呆症评级。通过包括参与者过渡到轻度认知障碍的扫描事件，我们模拟了整个临床前认知健康连续体中全脑兴奋-抑制比率的轨迹，并扩展到早期损害。线性混合模型显示性别、ε4状态和时间之间存在显著的三向交互作用，女性ε4携带者表现出显著的超兴奋轨迹。这些发现表明，针对女性ε4携带者的临床前期过度兴奋的预防性治疗可能是一条可行的途径。
1. 引言
神经兴奋-抑制 （E/I） 的平衡对于记忆形成和检索等大脑功能至关重要，并且在阿尔茨海默病 （AD） 等神经退行性疾病中会发生改变。荟萃分析表明，E/I 失衡，包括亚临床癫痫样活动 （SEA） 和癫痫发作，与 AD 患者的认知受损和认知能力下降更快有关。使用 fMRI、脑电图 （EEG） 或脑磁图 （MEG） 的后续队列研究比较了不同群体之间的记忆编码任务和静息态活动，例如 AD 痴呆、轻度认知障碍 （MCI）、AD 患者的后代和认知未受损的个体，支持认知未受损个体的症状前过度兴奋（见图 1）继续进入并可能达到峰值的理论早期 MCI。从区域上讲，这种活动的增加主要在海马体和内嗅皮层中观察到，这是记忆巩固和 AD 的中枢结构。其中许多相同的研究发现，在认知未受损、MCI 和 AD 痴呆（例如认知能力下降期间 θ 波段功率增加）中，出现了明显的 EEG/MEG 频段特异性 E/I 变化，这证实了 E/I 失衡与认知状态的联系。
图 1 显示了AD进展过程中兴奋-抑制（E/I）平衡的变化假设顺序，以及与之相关的蛋白病理学（如淀粉样蛋白β和tau蛋白）的变化， 这张图是基于Koelewijn等人之前的研究提出的理论框架，旨在提供一个统一的早期过度兴奋理论和晚期低活动、低连接性的理论，以解释AD的病理生理过程。
图 1 AD 相关下降中兴奋-抑制平衡的假设时间进程
阿尔茨海默病（临床前、MCI 和痴呆）和相关蛋白质病理学（淀粉样蛋白-β和tau）过程中推测的兴奋抑制（E/I）事件顺序的示意图。
进一步证实了 E/I 失衡与 AD 蛋白病理学之间的关系，淀粉样蛋白斑块和 tau1分别与过度兴奋和低兴奋变化相关并导致过度兴奋和低兴奋变化。然而，一些研究表明，神经元多动和 E/I 失衡可能在淀粉样蛋白斑块沉积之前，导致 E/I 变化和 AD 蛋白病理之间的恶性正反馈循环，尽管这尚未完全确定。例如，对转基因小鼠的研究观察到，在淀粉样斑块形成之前并且独立于淀粉样蛋白斑块形成而存在过度兴奋的神经元活动。此外，已观察到高兴奋和突触活性改变以区域依赖性方式调节在斑块中积累的 β 淀粉样蛋白 （Aβ） 的数量。例如，Yamamoto 等人证明，与对照组相比，neuronsinAPP 转基因小鼠模型的慢性光遗传学激活使局部 Aβ 负荷增加了约 2.5 倍。同样，Yuan 等人表明，减少神经活动（化学遗传学）会降低 Aβ 聚集，而增加神经活动会增强淀粉样蛋白斑块沉积，这表明神经活动的减弱可能是 AD的可行治疗方法。然而，这些发现主要来自动物模型，需要进一步的研究来确认类似的机制是否发生在人类中。
尽管有直接的流行病学和神经影像学证据表明 E/I 在整个 AD 连续体中存在失衡，并且 E/I 改变与 AD 神经病理蛋白、淀粉样蛋白和 tau 的联系，但尚未与其他 AD 风险因素和病理生理学一起全面调查 E/I。女性，尤其是那些具有遗传 APOE-ε4 等位基因的女性患 AD 的风险是男性的两倍。鉴于女性是公认的 AD 风险因素，具有无法解释的病理生理学差异，因此调查按性别区分的 E/I 失衡至关重要，并将为对抗癫痫疗法（如左乙拉西坦）的早期干预日益增长的兴趣提供信息。
在这项研究中，我们使用多模态连接组学方法评估了性别与 APOE-ε4 对 106 名认知未受损老年人纵向 E/I 平衡变化的关系。使用每个参与者的功能（fMRI） 和结构连接 （弥散加权成像），我们估计了一个全脑兴奋抑制比 （EIR），以捕获功能和结构连接大脑动力学。这种多模态方法优于大多数仅依赖函数数据的其他方法，后者可能无法充分重建激发动力学。使用每个参与者的独特EIR进行线性混合模型分析，我们表明 APOE 特异性的临床前期高兴奋也是女性特异性的。这项工作首次在人类纵向研究中证明了性别特异性过度兴奋，旨在支持基于 E/I 的新型治疗方法，通过解决这些性别特异性失衡来降低痴呆风险。
2. 方法
2.1被试
我们使用了从 OASIS-3 获取的数据。遵守了与人类研究参与者相关的所有道德规定。纳入分析的参与者（n = 106）至少有一次临床痴呆评定（CDR）为0，进行了APOE基因分型，并接受了三次或以上的静息态fMRI和弥散加权成像（DWI）扫描。在本研究中，大多数参与者在349次总扫描事件中认知功能正常（CDR = 0）。我们纳入了22名CDR评分较高的参与者（21次CDR = 0.5，1次CDR = 1），因为每位参与者至少有一次CDR = 0的扫描。这一纳入标准使我们能够模拟从临床前期认知健康到早期轻度认知障碍的神经兴奋-抑制轨迹。CDR评估的变异性可能导致临时性评分增加；参与者可能在一次访问中评分为CDR = 0.5，但在下一次访问中又恢复到CDR = 0。这些短暂的变化可能代表早期认知波动或评估变异性。纳入这些参与者可以更准确、全面地模拟临床前期连续体。
2.2 MRI 预处理和分析
T1加权解剖扫描经过自动“去颅骨”处理、去除颅外组织、视觉检查和强度不均匀性校正。原始fMRI扫描经过首扫对齐和失真校正、时间校正、离群值识别、分割和归一化处理，将T1图像与MNI空间对齐，进行功能平滑处理，并去除混杂效应。然后，为了构建静息态结构连接组（rsSC）以计算EIR，使用皮尔逊相关系数计算所有105个感兴趣区域（ROI）之间预处理后的BOLD信号时间序列的功能连接组，排除脑干和小脑区域。弥散加权MRI（DWI）数据经过头动和涡流畸变校正、b0对齐、去除非脑组织、构建分数各向异性（FA）图、与参与者基于ROI图谱的T1加权MRI进行线性配准，并进行概率纤维追踪以计算结构连接组（SC）与区域ROI划分。每个对称的SC矩阵通过其最大值进行归一化，以便于在参与者之间进行比较。PET成像包括[11C]-匹兹堡化合物B和氟贝他匹（[18F]-AV45），具体处理步骤见OASIS数据字典（https://www.oasis-brains.org/）。全球淀粉样蛋白负担通过从楔前叶、前额叶皮层、直回和颞叶皮层计算平均皮质标准摄取值比（SUVR rsf）得出。正淀粉样蛋白β PET扫描定义为[11C]匹兹堡化合物B PET的平均皮质SUVR rsf大于1.42，或氟贝他匹PET的平均皮质SUVR rsf大于1.19。
2.3多模态连接组学和全脑兴奋-抑制比值（EIR） 计算
静息态结构连接组（rsSC） 是一种混合连接组，其中连接系数代表大脑区域之间连接的强度和符号（兴奋性为正，抑制性为负）（图2D）。它通过使用静息态 fMRI （rs-fMRI） 拟合逆 Ising 模型和弥散加权 MRI （DWI） 的结构连接来结合多模态神经影像学数据。Ising 模型最初开发于 1924 年，用于表示磁偶极子（“自旋”）和排列在晶格上的 inmagnet材料的成对相互作用，在过去的一个世纪中已被推广以模拟其他复杂系统。Ising 模型和其他类似的自旋玻璃和成对最大熵模型的泛化已扩展到微观尺度和宏观尺度 、水平的脑连接组学。Ising 模型的核心表示一个使用三个组件的系统：
1. 离散单元：采用二进制值（±1） 的元素，表示每个单元的状态。
2. 成对交互：成对单元之间交互的强度。
3. 外部噪声：引入可变性以考虑未测量的影响，从而为系统增加随机性。
图2 多模态连接组学模型
结构连接组（A） 由 DWI 生成，仅具有正系数 （Cij），用于正则化 Ising 模型 （C）。预处理后的 fMRI 时间序列数据被二值化 （B） 并嵌入（通过最大伪似然函数）作为大脑区域的交互单元（“自旋”）到 Ising 模型上。最佳 Ising 模型嵌入产生功能知情的结构连接组 （D），称为静息态结构连接组 （rsSC），具有正系数和负系数，可以分别推断为全局兴奋性或抑制性连接。从 rsSC 中，我们可以通过激发-抑制比 （EIR） 推断出激发-抑制的平衡。
在连接组学研究中，Ising 模型（也称为自旋玻璃或成对最大熵模型）有效地捕获了功能连接现象。在我们的应用程序中，我们使用结构正则化项增强了模型：
• 单位：二进制值代表每个感兴趣大脑区域 （ROI） 的二值化 rs-fMRI 信号。
• 成对交互作用：表示来自基于 DWI 的束成像得出的 ROI 之间的结构连接强度。
• 外部噪声：经过优化，可最大限度地提高杂交连接组与经验功能和结构连接的相关性。
正向和反向问题
在正向 Ising 问题中，我们从给定的连接系数开始，通过最小化系统的能量（哈密顿量）来模拟单元的二进制状态。这种最小化是概率性的，由玻尔兹曼概率控制，并且通常使用蒙特卡洛方法实现，例如马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）。在每次迭代中，一个单元的状态可能会翻转，并且根据玻尔兹曼概率接受变化，玻尔兹曼概率平衡了能量最小化和外部噪声。通过模拟大量迭代，我们生成了代表二值化 fMRI 信号的二进制状态的时间序列。然后，可以将模拟的功能连接性与经验功能连接性进行比较，以评估模型的准确性。然而，仅仅依靠结构连接来模拟功能动力学是不够的，因为 SC 和 FC 没有很强的相关性。因此，我们采用结构正则化的逆 Ising 问题来找到与经验结构和功能数据一致的最佳连接矩阵。这种方法解决了区域表现出高功能连接而没有直接结构连接的情况，这可能导致对激发抑制动力学的误解。
我们的逆 Isingmodel 通过最大伪似然估计调整成对交互强度以适应经验函数时间序列（二值化后），而结构正则化项则惩罚与经验结构连接的偏差。这个公式有两个关键方面：
1. 对经验数据的约束：功能活动受到经验结构连通性的约束。
2. 抑制性相互作用的余量：结构约束基于 rsSC 和 SC 的绝对值之间的差异，允许类似于抑制性相互作用的负相互作用系数。对于每组超参数（结构正则化强度和外部噪声），我们生成一个新的 rsSC。
超参数的优化
为了公正地优化模型的超参数（结构正则化和外部噪声），我们评估了每个 rsSC 捕获功能和结构大脑动力学的能力。我们选择最大化功能和结构连接相关性平均值的 rsSC ：
• 结构连接相关性：rsSC 和经验 SC 之间的皮尔逊相关系数。
• 功能连接相关性：模拟功能连接（来自 rsSC 系数的正向 Ising 问题）和经验功能连接之间的皮尔逊相关系数。优化包括：
1. 拟合 rsSCs：使用逆 Ising 问题为多个超参数值生成 rsSCs。
2. 测量 FC 和 SC 相关性：对于每个 rsSC，模拟一个功能时间序列，然后与经验功能连接相关联。同样，直接计算 rsSC 系数和经验结构连通性之间的 SC 相关性。
3. 选择最佳 rsSC：选择与经验数据的平均相关性最大化的 rsSC。
rsSC 的解释：优化后的rsSC是一个网络信息连接矩阵，能够最好地复制功能和结构连接动态。由于功能连接受到经验结构数据的约束，我们能够更有信心地推断网络环境中ROI之间连接的净兴奋-抑制基调。负连接系数表示当功能活动在网络中传播时的净抑制性影响。全脑兴奋-抑制比值（EIR）是通过计算每个参与者rsSC中正连接系数的总和与负连接系数的总和的比值来得出的。功能网络EIR值仅使用至少有一个节点位于网络内的连接进行计算。方法概述见图2。
统计和可重复性：对于这些纵向数据，我们使用了线性混合模型，并从最大随机效应开始，以最大限度地减少偏差。我们纳入了四个固定效应及其交互作用：个体内部（第一层）是自首次扫描以来的时间（以年为单位），个体之间变量（第二层）包括首次扫描时的年龄、二元APOE-ε4状态和性别。仅纳入至少有一次CDR为0的认知未受损参与者。额外 CDR 值为 0.5 或 1 的参与者代表不到 7% 的扫描事件，并被纳入以捕获从认知未受损到受损过渡期间的 E/I 变化。由于样本量小，APOE-ε4 状态和淀粉样蛋白被二分类为二分变量。构建了两个以大均值为中心的时间相关变量，即首次扫描时的年龄和自首次扫描以来的时间，以模拟生命周期内的 EIR 轨迹变化，并有助于对抗可能的多项式拟合。我们仅使用随机截距，因为随机斜率方差可忽略不计且不显著（似然比检验）。
固定效应和附加对比的 p 值是根据使用 Kenward-Roger （KR） 近似计算的自由度估计的。使用具有 KR 近似值的 III 型平方和估计主效应和综合交互作用。我们还比较了兴奋抑制的替代定义以确保稳健性，而不是形成比率，我们计算了总正边缘的兴奋百分比除以所有正边缘和负边缘的总和。所有效应大小都报告为非标准化（性别和 ε4 状态）或半标准化系数（自第一次扫描以来的时间和第一次扫描时的年龄），表示为 b，表示 EIR 的原始值变化（性别和 ε4 状态）或标准差变化（自第一次扫描以来的时间和第一次扫描时的年龄）被评估的协变量或相互作用。选择非标准化系数是为了更容易解释原始 EIR 变化。虽然不在主要模型中，但全脑淀粉样蛋白状态 （SUVR） 被归类为无 PET、淀粉样蛋白阳性或淀粉样蛋白阴性，有三个子分析将淀粉样蛋白状态检查为混杂因素。
3. 结果
3.1 患者人口统计学和描述性统计
我们的主要模型包括符合纵向标准的106名参与者（表 1）。虽然我们注意到下面的组或扫描之间存在一些不成比例的情况，但这些不平衡不会对线性混合模型的偏差产生太大影响。混合效应建模非常适合处理不平衡的数据，并且将不平衡的组作为协变量包含在内可确保我们的估计保持无偏。每个性别和 ε4 携带者状态的样本量足够，女性：男性=65：41；非APOE-ε4携带者为77人，APOE-ε4携带者为29人。大多数参与者（95%）有 3 或 4 次扫描。鉴于上述情况，每个组都有足够的计数进行混合建模。然而，当包括淀粉样蛋白 PET 状态或仅限于淀粉样蛋白阴性参与者时，携带ε4的急剧降低。因此，由于普遍性有限，我们将这些标记为探索性子分析。年龄在ε4 携带者组之间代表性相同。
认知状态：在349次总扫描中，324次为认知未受损（CDR = 0），21次为轻度认知障碍（CDR = 0.5），1次为轻度痴呆（CDR = 1）。研究纳入了部分CDR > 0的参与者，因为他们至少有一次CDR = 0的扫描，且这些CDR = 0.5的评分可能是早期波动或误判。
表1 被试人口统计学信息
3.2性别与APOE-ε4 之间的相互作用调节全脑兴奋轨迹
使用每个参与者独特的模拟混合连接组（rsSC） 衍生的全脑 EIR，我们检验了 EIR 轨迹受性别和 APOE-ε4 状态改变的假设（EIR，即rsSC中总和的正（兴奋性）与负（抑制性）边缘的比率，根据性别、ε4 状态、自第一次扫描以来的时间（以岁为单位）和第一次扫描时的年龄进行回归，随机效应解释重复测量）。ε4 阴性为非携带ε4，ε4 阳性为携带ε4。
全脑 EIR 显示自首次扫描以来的时间、性别和 ε4 状态之间存在显著的三因素交互作用（b =−0.045，p =0.018）。具体来说，女性显示出显著的过度兴奋轨迹（b = 0.022，p = 0.042），而男性没有表现出这种模式（b =−0.023，p = 0.144）。与 ε4 阴性女性相比，ε4 阳性女性的过度兴奋轨迹（斜率）风险更高 （b = 0.009，p =0.042）。此外，与 ε4 阳性男性相比，ε4 阳性女性表现出近乎显著的过度兴奋风险，斜率更大（b = 0.013，p = 0.052）。女性参与者的过度兴奋轨迹受到开始研究时年龄的影响（b =0.026，p = 0.015）。简单的斜率分析（首次扫描时 -1 SD 与 1 SD 年龄）显示，研究开始时，老年女性在 ε4 阴性和 ε4 阳性之间显示出更大的 EIR 轨迹差异（75.2 岁，b =-0.019，p = 0.007），相较于那些开始年轻的女性（58.5 岁，b =0.001，p = 0.78）。
图3 性别和 APOE-ε4 改变的全脑 EIR 轨迹
rsSC 功能性兴奋性（红色）和抑制性（蓝色）连接的卡通描绘以及计算 EIR 的公式。性别、APOE-ε4 和“自第一次扫描以来的时间”（n = 106，β =-0.045，p = 0.018）之间的交互作用。EIR 轨迹由 ε4-（左）和 ε4 +（右）以及男性（深灰色）和女性（橙色）划分。趋势线周围的阴影区域表示 95% 置信区间。
为了确保因变量的稳健性并测试淀粉样蛋白作为混杂因素，我们进行了四个子分析模型：1）用激发抑制（兴奋百分比）的替代定义替换 EIRs，2）仅淀粉样蛋白阴性参与者，3）淀粉样蛋白作为非相互作用的协变量，以及 4）淀粉样蛋白作为相互作用的协变量。用激发百分比（1）代替 EIR 并没有明显改变模型结果或显着性。淀粉样蛋白阴性（2）模型和二元淀粉样蛋白状态作为相互作用的协变量（4）均未显示出显著影响。然而，将淀粉样蛋白状态作为非相互作用项（3）降低了模型复杂性（与作为相互作用预测因子的淀粉样蛋白相比，有 31 到 16 个固定效应项）并保持了主模型的显著性：1）自第一次扫描以来的时间与女性的 ε4 状态之间交互作用（b = 0.031，p =0.028），以及 2）自第一次扫描以来的时间，性别和 ε4 状态之间的交互作用（b =−0.057，p = 0.020）。这些模型表明，尽管有潜在的淀粉样蛋白影响，但显著影响的稳健性。
3.3 默认模式网络中的女性特异性过度兴奋
鉴于 EIR 是一个图形指标，它允许人们探索区域和基于网络的分析。然而，由于将功能活动映射到经验连通系数的限制以及跨区域/网络进行多次比较校正的必要性，区域和基于网络的分析本质上噪声更大，统计功效更低。由于这个限制，我们进行了严格的假设驱动的功能网络分析。具体来说，探讨了阿尔茨海默病在默认模式网络（DMN）和边缘系统中的性别差异。虽然 AD 和 MCI 中功能网络中断的新兴领域没有高度标准化，并且目前缺乏负面发现的报告，但 DMN 和边缘系统是两个最一致和普遍报道的网络，DMN 占据主导地位，如 Badhwar 等人对阿尔茨海默病文献的系统评价和荟萃分析所示。由于这种严重的文献偏差和证据，以及 DMN 和边缘系统中的 ROI 与阿尔茨海默病神经病理学和症状相关的结构（例如，海马体、颞中回）和认知能力（例如，记忆、情绪调节）具有明确的理论联系，我们将网络分析限制为 DMN 和边缘网络的集合。
使用上述相同的线性混合模型方法，我们接下来检验了与男性相比，认知未受损的女性在 DMN 和边缘系统中表现出更高的兴奋性活动的假设。定义这个聚集网络的区域是颞中回、额内侧皮层、胼胝体下皮层、角回、扣带回（后部）、楔前皮层、海马旁回（前部）、颞梭形皮层、海马体和杏仁核。来自模型突出了两个显著影响：1） 基线时女性的 EIR 或过度兴奋增加（b =-0.043，p = 0.02），如图 4 所示;2） 自第一次扫描以来，EIR 随时间推移而降低（b =−0.023，p = 0.039）。图 4 中的值表示边际均值，反映了女性和男性之间的组级差异，同时控制了其他协变量（例如，首次扫描时的年龄）。
图4 DMN-Limbic 功能网络的性别改变基线 EIR
纵向结果（≥3 次扫描/参与者）显示与男性相比，认知未受损的女性在默认模式网络 （DMN） 和边缘系统中过度兴奋 （n = 106，p = 0.02）。值表示边际均值，误差线表示 95% 置信区间。区域包括颞中回、额内侧皮层、胼胝体下皮层、角回、扣带回（后部）、楔前皮层、海马旁回（前部）、颞部梭形皮层、海马体、杏仁核。
有趣的是，与全脑 EIR 结果相反，在 DMN-边缘功能网络中报告的基于性别的影响没有受到 APOE-ε4 状态（b = 0.018，p = 0.635）或自首次扫描以来的时间（b = 0.014，p = 0.430）的调节。
4. 讨论
数十年的研究支持性别和APOE-ε4作为阿尔茨海默病（AD）痴呆和淀粉样蛋白β负担的风险因素。随着神经影像学技术的进步，宏观尺度的功能和结构变化已被证实与AD和淀粉样蛋白负担有关。本研究扩展了之前的横断面研究。这项纵向研究分析了 106 名参与者的兴奋抑制比 （EIR），使用功能和结构连接技术来识别基于性别和 APOE-ε4 状态的全脑 EIR 轨迹变化。
我们的分析表明，ε4 阳性女性比 ε4 阴性女性和 ε4 阳性男性面临整体过度兴奋连接轨迹的风险更高。当作为非交互协变量包含时，三向交互作用对淀粉样蛋白状态的混杂因子是稳健的。敏感性分析支持整体全脑高激轨迹是一个渐进的长期变化。此外，假设驱动的 DMN 边缘研究结果支持了我们的总体结论，即认知未受损的女性对过度兴奋具有更高的易感性。特别是，边缘区域（例如海马、海马旁回、杏仁核）和典型的DMN节点（例如楔前叶、角回）显示出最大的效应量，支持女性特异性的过度兴奋模式。综上所述，这些 DMN 边缘结果与我们的全脑 EIR 发现相结合，表明即使在没有临床损伤的情况下，女性也会赋予更高的兴奋性基调“基线”水平。
这些结果支持认知未受损的ε4 阳性女性的性别依赖性早期全脑过度兴奋轨迹。我们之前通过EIR调查神经精神病学测试差异的工作证实了这一点。在 EIR 和几种认知测量之间发现了几种女性特异性关系，包括神经精神病学测试（逻辑记忆 1 和 2、动物类别流畅性测试以及小径制作测试 A 和 B） 和虚拟 Morris Water Taks （vMWT）。鉴于三分之二的 AD 痴呆病例是女性，并且目前的治疗方法不针对性别依赖性病理生理学，我们的研究结果表明需要针对女性 ε4 携带者的新型疗法。事实上，虽然目前的单克隆抗体治疗显示出前景，但试验结果表明，APOE-ε4 携带者可能会减轻对女性的影响，并增加淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA） 的风险。我们的结果为未来的研究提供了基础，以了解性别和 APOE-ε4 在指导 AD 相关认知障碍药物开发中的相互作用。未来的研究应测试抗癫痫治疗效果，特别是在女性 ε4 携带者中。
本研究的局限性包括样本量小（n = 106）、遗传 APOE 风险组的简化、认知障碍参与者的代表性低以及淀粉样蛋白 PET 数据有限。此外，由于样本量限制，我们对ε4携带状态进行了二元化处理。此外，存在某些组别的不平衡，例如女性与男性（65:41）和APOE-ε4携带者与非APOE-ε4携带者（29:77）的比例失衡。然而，虽然这种不平衡存在，限制了敏感性、功效和普遍性;如果选择了适当的统计模型，它不一定会影响我们的偏差。因此，我们正确应用了非常适合处理不平衡数据的线性混合模型，并且包含这些不平衡的协变量可确保尽管存在组大小差异，但估计值保持无偏。将来，基于病理学定义的 AD 诊断风险的伪连续指标，如 APOE-np评分，可以解释所有等位基因组合。尽管淀粉样蛋白阴性模型和淀粉样蛋白作为相互作用协变量模型均未显示出显著影响，但这可能是由于数据和功效有限（例如，淀粉样蛋白阴性模型中只有 6 个 APOE-ε4 携带者，淀粉样蛋白阳性的数量非常少）。另一个局限性是观察到的敏感性分析显著性损失，删除了两名具有长期纵向数据的参与者，尽管效应大小变化不大，方向也没有变化。虽然这可能会限制观察 E/I 不平衡中短期变化的普遍性，但这也进一步支持了整体 E/I 平衡变化发生在长期和逐渐的时间内的观点，与观察到的认知变化一致。未来的研究应增加样本量和 APOE 遗传组合、淀粉样蛋白状态和认知状态的多样性。淀粉样蛋白的区域分析将有助于表征理论上的邻近依赖性淀粉样蛋白对 E/I 的影响，在人类和小鼠中观察到。
虽然 Ising 模型在我们的研究中为神经元群的集体行为提供了有价值的见解，但重要的是要承认它的局限性。该模型对神经元状态的二进制表示简化了神经元活动的复杂性、连续性，并且可能忽略了与分级反应和突触整合相关的微妙之处。这种简化提出了一个问题，即替代模型是否可以提供更细致入微的神经动力学理解。事实上，我们之前将 rsSC 与Kuramoto模型相结合的工作表明，大脑功能和结构连接性重建非常出色，并需要进一步进行生物学探索。
现象学模型，如Kuramoto模型和Hopf标准型模型，允许连续状态和振荡器之间的相位关系，可能更有效地捕捉同步化现象。Wilson-Cowan 模型和神经质量模型等中间模型结合了平均放电速率和突触相互作用，在简单性和生物学相关性之间提供了平衡。生物物理模型，包括丘脑皮质模型，深入研究离子电流和膜动力学的细节，以增加复杂性为代价提供神经元过程的详细表示。有几篇很棒的评论专门解释了这些模型的工作原理及其权衡，我们建议读者参考。
使用容纳神经元活动完整连续体的模型可以提高我们研究结果的稳健性。未来的工作应考虑整合这些替代建模方法，以解决当前研究的局限性。通过比较具有不同生物学细节的模型之间的结果，我们可以更好地了解所涉及的权衡，并可能更全面地了解神经网络动力学，特别是激发-抑制平衡。
此外，我们认识到，由扩散加权成像（DWI） 预处理管道塑造的结构连接估计会影响推断的 E/I 平衡的稳定性和准确性。为了减轻这些影响，我们的线性混合建模框架包括随机截距、有效解释受试者内变异性。此外，我们的结构正则化 Ising 模型所依据的最大伪似然程序稳定地迅速收敛，证明了 rsSC 在不同参数组合下的稳定性。未来致力于实证测试这些结果在许多不同的预处理和处理管道中的泛化性的工作将有利于 EIR 和其他基于连通性的估计的泛化性。
未来的 E/I 平衡分析将受益于细胞和动物模型的进一步方法开发和验证。虽然我们提出了宽带静息态 EIR，但频带特异性（使用 EEG 或 MEG）静息态 EIR 或基于任务的 EIR 可能在临床或机制上提供信息，证实了显示 MCI 和 AD神经振荡变化的现有方法。用细胞和动物模型中的解剖学和分子学发现来验证宏观观察对于阐明宏观和微观 E/I 观察之间的相互作用至关重要。需要检查宏观 E/I 连接与神经元放电率、髓鞘和轴突厚度、神经束中的轴突数量、离子通道类型和丰度以及神经元类型的相关性，以了解导致 E/I 功能障碍的生物学特性，并优化未来的治疗方法。
越来越多的文献表明，测量E/I动力学可能有助于开发AD症状，包括认知功能的逐步丧失和行为变化。区分宏观尺度与微观尺度、功能活动与结构信息的功能连接以及全脑与区域指标对于推动这一领域的发展至关重要。宏观尺度的混合全脑结构信息功能连接指标EIR有望指导旨在纠正E/I失衡（例如抗癫痫疗法）的新型治疗，并为许多电异常神经精神障碍提供机制理解。
精读分享
研究目的
本文旨在研究性别与APOE-ε4基因如何共同影响阿尔茨海默病（AD）患者早期神经兴奋-抑制（E/I）平衡的变化轨迹，以探寻针对性预防和干预措施的可能性。
方法与数据
数据来源：招募106名初始认知正常或轻度认知受损的老年受试者
分析方法：采用纵向设计，使用静息态功能磁共振（fMRI）与扩散张量成像（DTI）技术进行多次随访扫描，跟踪其全脑的兴奋-抑制比值（EIR）变化情况。数据分析采用线性混合效应模型，综合考察性别、APOE-ε4基因型与随访时间的交互效应。
主要发现
女性APOE-ε4携带者表现出明显的全脑神经超兴奋趋势，且这种趋势随时间推移而加强；相比之下，男性携带者则未表现明显变化。此外，这种超兴奋现象在与记忆和情绪相关的默认模式网络和边缘系统尤为突出，且与淀粉样蛋白沉积无明显依赖关系。
意义与局限性
意义：首次明确了性别差异对APOE-ε4相关神经兴奋异常的影响，提示在女性人群中针对E/I失衡的早期干预可能具有更高的预防价值。
局限性：本研究样本相对较小，基因型与性别分布不平衡，且认知损伤受试者数量不足，限制了结果的普遍性和统计效能。
结论
女性APOE-ε4携带者在认知正常阶段即表现出显著的神经兴奋性异常，提出针对女性特异性的神经超兴奋进行早期干预可能有效降低AD风险，并建议未来研究扩大样本量并进行更长期的验证。
参考文献
Burns, A. P., Fortel, I., Zhan, L., Lazarov, O., Mackin, R. S., Demos, A. P., Bendlin, B., & Leow, A. (2025). Longitudinal excitation-inhibition balance altered by sex and APOE-ε4. Communications Biology, 8(1), 488. https://doi.org/10.1038/s42003-025-07876-5