Cancer Cell｜从临床病例到AI空间组学 | 空间生物标志物如何精准预测HER2阳性乳腺癌ADC疗效？

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今天继续解读一篇从临床问题出发，应用组学+AI，最后再回归临床实际需求的高水平研究。这篇论文不仅聚焦真实的临床痛点，更展示了如何用多模态组学与人工智能技术深度剖析机制，最终反哺临床，实现精准医学落地。

2025年6月，复旦大学邵志明团队在顶级肿瘤期刊Cancer Cell发表题为《Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer》的最新研究。这项工作聚焦“抗HER2 ADC疗效空间异质性预测”，为乳腺癌精准治疗带来新的思路。

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一、研究背景：新一代ADC疗效存在极大异质性，精准分层迫在眉睫

HER2阳性乳腺癌是临床中最具挑战性的亚型之一。尽管抗HER2 ADC（如T-DXd、SHR-A1811）在晚期乳腺癌中显著延长了患者生存，但临床上仍面临疗效异质性大、过度治疗风险高的难题。如何找到疗效的“空间决定因素”，在患者接受ADC治疗前提前预测反应，是临床和科研共同关注的前沿问题。

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二、研究思路与主要结论

本研究整合了60例HER2+新辅助ADC（SHR-A1811）治疗患者的多组学与空间病理数据，通过AI深度学习、空间转录组、临床特征融合，系统分析疗效决定因素。

• Figure 1-2：揭示了不同患者亚组（HR−与HR+）疗效差异背后的免疫微环境与HER2空间表达结构。HR−患者中，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）、CD8+细胞丰度和空间连接度高者，更易获得病理完全缓解（pCR）。HR+患者中，HER2强阳性肿瘤细胞聚集性高者更容易耐药，HER2-LUM亚型聚集分布提示疗效较差。
• Figure 3-4：通过空间配体-受体互作和生态位分型，发现癌细胞与细胞毒性T细胞的空间接触与ADC敏感性密切相关。同时，HER2空间分布的均匀性优于聚集性，聚集性分布往往伴随激素通路激活与耐药发生。
• Figure 5：研究团队构建了基于常规病理切片+临床信息+AI空间分析的疗效预测模型，在多个队列中验证了模型的高准确性和临床实用性。

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三、研究结果分析

Figure 1：队列特征、基础多组学和疗效相关临床变量分析

1A. 研究队列与样本分层

• 设计： HER2+ FASCINATE-N SHR-A1811队列，60例患者完成疗效评价及多组学数据采集，包括WGS（n=30）、定向panel测序（n=48）、bulk RNA-seq（n=39）、H&E和HER2 IHC数字病理（n=60）、Xenium空间原位检测（n=21）。
• 分组： 按HR状态分为HR+（n=27）和HR−（n=33）；pCR与non-pCR分组进行后续比较。

1B. HER2 IHC分值与pCR的关系

• 结果： pCR组HER2 IHC 3+占比100%，而non-pCR组有27.3%为IHC 2+（p=0.001），提示高HER2表达与pCR高度相关。
• HR亚组分析： HR+患者pCR组IHC 3+比例高于non-pCR组（p=0.016）。

1C. TILs与pCR的关系

• 全部患者： pCR组TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）含量高于non-pCR（p=0.014）。
• HR亚组： HR−患者中TILs与pCR密切相关（p=0.034）；HR+无统计学差异（p=0.55）。
• 解读： 免疫细胞浸润高的肿瘤对SHR-A1811反应更好，特别是HR−患者。

1D. 基因突变和CNV频率

• 结论： pCR与non-pCR在常见突变（TP53、PIK3CA、ERBB2等）或CNV（ERBB2、MYC等）方面无显著差异。
• 意义： 传统突变/拷贝数等遗传背景对ADC疗效预测价值有限。

1E-F. 转录组差异及通路富集

• 结果： pCR组免疫相关基因上调，non-pCR组雌激素通路相关基因（如PGR、GREB1）上调。

• GSEA富集：

  • pCR：免疫反应、炎症反应等通路富集。
  • non-pCR：雌激素应答、核受体信号等通路上调。

• 亚组分析： HR+的non-pCR更突出雌激素通路高表达；HR−非应答组差异基因较少，提示主要机制差异来源于HR+。

小结：

• Figure 1提供了SHR-A1811疗效相关的基础表型（HER2高表达、TILs、HR状态）及分子表达特征的系统性证据。
• 明确了免疫微环境（TILs，特别是HR−）和肿瘤雌激素信号（HR+）是两条主轴。

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Figure 2：空间病理分析与Xenium空间转录组分型

2A. 空间分析数据获取流程图

• 流程： 组织活检FFPE后进行H&E与HER2 IHC切片扫描，用AI算法进行细胞识别与空间拓扑分析，同时Xenium技术对21例样本开展空间转录组分析，覆盖>200万细胞。

2B. 各空间特征heatmap与统计显著性

• H&E分析： 量化肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞比例与空间连接。

• HER2 IHC分析： 分类HER2-强阳性、弱阳性、阴性肿瘤细胞，并分析其空间分布、聚集性、连接性。

• 主要发现：

  • HR−：免疫细胞比例及其与肿瘤的空间拓扑关联与pCR相关。
  • HR+：HER2-强阳性肿瘤细胞的聚集性/空间特征与non-pCR高度相关。

2C-D. Xenium空间转录组UMAP与marker热图

• C： Xenium单细胞UMAP显示主要细胞类型（T细胞、肿瘤、巨噬、成纤维等）分布明确。
• D： 各类细胞表达特征marker热图佐证分型准确性。

小结：

• Figure 2为后续空间特征与疗效的深入机制解析和多模态集成建模奠定数据基础。
• 体现了AI病理和空间转录组的互补性，并强调了不同HR亚组空间生态决定疗效机制差异。

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Figure 3：肿瘤免疫微环境在HR−/HER2+乳腺癌疗效中的核心作用

3A-B. 免疫细胞比例与疗效的关联（计算病理分析）

• A. 免疫细胞比例（Pi_Immune_in_all_cells）

  • HR−组：pCR患者免疫细胞比例显著高于non-pCR（p=0.02）。
  • HR+组：两组无显著差异（p=0.32）。

• B. 病理切片可视化：展示免疫细胞高/低比例样本的H&E切片及AI识别结果。

3C-D. 具体免疫细胞亚群的分布（空间转录组Xenium分析）

• C. T细胞总比例：pCR组显著高于non-pCR（p=0.011）。

• D. T细胞亚型

  • 所有T细胞亚群（CD8⁺细胞、调节性T细胞等）在pCR组均升高，其中CD8⁺细胞（细胞毒性T细胞）提升最显著（中位数pCR 4.8%，non-pCR 1.6%）。
  • 这直接支撑了细胞毒性T细胞丰度是疗效敏感性核心指标。

3E. CD8 IHC染色验证

• HR−组：pCR组CD8⁺细胞显著高于non-pCR（p=0.00031）。
• HR+组：无显著差异（p=0.13）。
• 结论：空间、免疫亚型与IHC多重互证，证明HR−群体CD8⁺细胞丰度与新型ADC疗效正相关。

3F-G. 空间拓扑分析：肿瘤-免疫细胞连接性

• F. 肿瘤细胞与免疫细胞空间连接性：pCR组高于non-pCR（p=0.023，HR−）。
• **G. AI标注切片直观体现空间联系密切与疗效提升的关系。

3H-I. 空间配体-受体互作分析

• H. 配体-受体对分析：癌细胞-细胞毒T细胞互作配对最多（如HLA-A-CD8A、PDCD1LG2-PDCD1）。

• I. 关键配体-受体数据

  • non-pCR肿瘤：PDCD1LG2（PD-L2）-PDCD1（PD-1）互作显著增加（p=0.043），提示免疫抑制。
  • pCR肿瘤：HLA-A-CD8A互作趋势性升高（p=0.062），提示抗原递呈增强与CD8功能提升。

3J-L. 空间生态位（niche）分析

• J. niche 4（富含CD8⁺细胞、癌细胞比例低）比例：pCR组显著升高（p=0.032）。
• K. niche 4空间分布：CD8细胞“嵌入”癌巢，形成高互作空间。
• L. niche 4中癌细胞-细胞毒T细胞连接性为所有生态位中最高，说明其在免疫激活和ADC敏感中核心作用。

小结（Figure 3）

• 数据全方位证明HR−患者中，CD8⁺细胞丰度与肿瘤细胞紧密空间互作，是SHR-A1811新辅助疗效敏感的决定性因素。
• 免疫抑制（PD-L2-PD-1）相关信号则提示耐药机制，为未来联合PD-1/PD-L1免疫治疗提供思路。

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Figure 4：HER2强阳性肿瘤细胞空间聚集在HR+患者中提示耐药与HER2-LUM分型

4A-C. HER2-强阳性细胞空间结构定量特征

• A. 空间连接边长（closeness，反映聚集密度）：non-pCR组HER2-强阳性细胞边长更短，提示聚集更显著（p=0.0091）。
• **B. 子图数目（subgraph，反映聚集区域数目）：non-pCR组显著高于pCR组（p=0.016）。
• **C. 空间连接度（degree）：高连接度（更均匀分布）与pCR相关（p=0.05）。

4D. HER2 IHC数字病理切片直观呈现

• 低聚集/均匀分布：易获得pCR；
• 高聚集/聚团分布：非应答。

4E-F. 分子机制相关性分析

• E. 高聚集区域癌细胞上调基因：如PGR、CCND1（细胞周期相关），提示与雌激素信号和增殖密切相关。
• **F. Xenium空间转录组定量，pCR组肿瘤细胞PGR/CCND1表达低，non-pCR组高。

4G. 传统IHC佐证：non-pCR组ER、PR阳性肿瘤比例更高，进一步验证空间分型与分子分型一致。

4H-I. HER2-LUM分型与空间结构

• H. HER2-LUM分型：non-pCR组富集（p=0.037）。
• I. HER2-LUM分型的肿瘤空间聚集特征更为明显（closeness、degree等均高于非HER2-LUM）。

小结（Figure 4）

• HR+患者中，HER2-强阳性细胞空间聚集与HER2-LUM分型密切相关，并与ADC耐药相关。该分型具有雌激素受体激活及细胞周期增殖特征。
• 提示均匀分布的HER2强阳性细胞更利于ADC疗效。聚集性分布或HER2-LUM特征群体未来可考虑联合CDK4/6抑制剂等策略。

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Figure 5：多模态集成与AI模型用于SHR-A1811疗效预测

5A. 多维数据集成与建模流程图

• 流程梳理：

  • 数据来源： 集成临床变量（分期、HR状态）与数字病理特征（H&E、HER2 IHC切片AI提取的空间特征）。

  • 步骤：

    1. 预处理：核心针活检样本常规HE和HER2 IHC扫描，AI提取空间特征（如细胞比例、空间连接性、聚集性等）。
    2. 特征整合：将数字病理变量与临床信息合并，输入模型。
    3. 集成学习建模：采用多算法（Logistic回归、KNN、朴素贝叶斯、集成投票法等）构建预测框架。

5B. 模型开发与验证流程图

• 数据分层： 60例SHR-A1811患者，按7:3比例分训练集（n=42）和验证集（n=18）。

• 独立外部验证集： 真实世界ADC治疗队列（n=54），PCbHP治疗队列（n=60，非ADC组，验证模型专属性）。

• 特征筛选：

  • 初始40个变量，剔除共线性与弱相关变量，最终保留13个强独立相关变量进入模型（详见Supplementary Figure S6A）。

5C. 变量重要性评估（SHAP值）

• 方法： SHAP（Shapley additive explanations）解释模型输出，显示每个变量对预测pCR的贡献。

• 主要高权重变量：

  • HER2-强阳性细胞空间聚集、免疫细胞比例、肿瘤-免疫连接度等空间病理特征，以及HR状态、HER2 IHC得分等。

5D-G. 各数据集下模型AUC性能

• D. 训练集（n=42）AUC = 0.95（95% CI: 0.89–1.00）
• E. 验证集（n=18）AUC = 0.86（95% CI: 0.76–1.00）
• F. 真实世界ADC验证集AUC = 0.83（95% CI: 0.68–1.00）
• G. PCbHP队列AUC = 0.62（95% CI: 0.42–0.82，显著下降，证明模型针对ADC疗效有良好专属性）
• 混淆矩阵（详Supplementary）：多组别数据均验证预测精度。

主要临床意义

• 模型实现：基于常规数字化切片与临床指标，无需额外高成本分子测序，具备真实落地的可操作性和推广价值。
• 泛化能力：在独立真实世界ADC队列中表现稳定，具备转化潜力。
• 差异化：模型专门针对ADC类药物疗效，非ADC常规治疗队列预测效果显著下降，避免误用。

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四、创新亮点：多模态空间AI推动精准医疗转化

本研究能发表在Cancer Cell，核心创新可以从以下方面体现：

• 切中临床痛点：直击ADC用药分层、疗效预测难题，成果具备高度临床转化价值。
• 多模态空间生物标志物策略：不仅依赖传统分子分型，更系统整合空间分布、AI病理、空间转录组等多维度信息，为肿瘤精准分型和药物筛选提供新范式。
• AI深度学习驱动自动化空间特征提取：实现大样本、低成本、高效率空间病理量化，便于模型临床落地。

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五、 小结与展望

作为Cancer Cell的重磅新作，这项研究建立了 “空间-分子-AI”闭环预测体系，为ADC等新型靶向药物的个体化精准应用提供了现实工具。

1. 创新性：本研究率先将空间数字病理与多模态AI集成应用于ADC疗效预测，开辟了“空间-分子-临床”闭环精准医学新路径。
2. 临床实用性：模型仅依赖于常规临床数据与病理切片，适合广泛推广；未来有望为ADC用药精准分层、避开过度治疗和副作用风险提供决策支撑。
3. 未来发展：大样本、多中心外部验证及机制深入挖掘，将进一步提升模型可靠性和指导意义。未来可探索与免疫治疗等联合预测/决策平台的开发。

六、思考：

这项研究充分展示了“从临床实践中提出科学问题，借助组学与AI技术深挖机制，再反哺临床实现精准分层”的科研闭环。这样的模式不仅推动了乳腺癌个体化治疗的进步，也为广大临床医生参与高水平科研提供了切实可行的新范式。未来，随着多学科深度融合，相信这种“发现-验证-转化-应用”的闭环研究，将成为推动医学创新和临床决策的重要引擎。

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