Translational Psychiatry | 注意缺陷多动障碍儿童延迟厌恶的行为与神经功能特征茗创科技茗创科技

摘要

尽管已有大量研究致力于解析注意缺陷多动障碍(ADHD)中的认知异质性，但对其动机变化(尤其是延迟厌恶)的探索仍相对有限。本研究旨在通过识别ADHD儿童的同质性延迟厌恶特征来理解其动机缺陷，采用体验式延迟贴现任务对43名ADHD儿童和47名对照参与者(经严格临床特征评估)进行聚类分析，并通过父母/教师的临床评分以及基于fNIRS的静息态功能连接(rsFC，涵盖额顶网络[FPN]和默认模式网络[DMN]))进行外部验证。数据分析显示五分类模型的拟合效果最佳：其中“常规型”和“常规陡峭型”两组呈现典型的延迟奖励贴现模式(尽管贴现斜率有所不同)；另外三组则表现出异常贴现模式——“陡峭贴现型”(奖励价值急剧贬值)、“平缓贴现型”(贴现斜率较为平缓)和“零贴现型”(延迟时长不影响奖励估值)。研究发现，77.78%的ADHD混合型(ADHD-C)儿童集中于陡峭贴现组，而41.67%的ADHD注意缺陷型(ADHD-IN)儿童则主要分布于平缓和零贴现组，呈现出显著的临床亚型分布差异。外部验证结果显示临床评分无组间差异，但零贴现与平缓贴现组在FPN-DMN节点的内部和之间均呈现低连接状态。ADHD的延迟厌恶实际构成从贴现减弱到增强的连续谱系，而非仅由陡峭贴现所定义。这些发现凸显了维度方法在捕捉ADHD动机异质性和揭示特定神经生物学基础中的价值，为通过整合奖赏加工的行为测量来改进ADHD的诊断与干预策略提供了新的思路。

引言

注意缺陷多动障碍(ADHD)作为一种神经心理异质性疾病，其行为缺陷(注意力不集中、冲动和多动症状)由多因素致病通路共同导致。这种异质性在疾病各临床亚型内部依然存在，给鉴别诊断和精准治疗带来了挑战。近十年来，临床研究者逐渐采用数据驱动方法来解析该疾病的新型神经认知表型，旨在建立可能优化现有疾病分类与诊断的方法。

虽然主流理论模型已确认延迟厌恶对ADHD典型症状的独特贡献——这些理论认为一些ADHD个体会表现出“延迟回避”行为(如坐立不安、多话、易分心等)，以规避等待所引发的负面情绪。元分析结果也显示，ADHD群体对延迟奖励的价值贴现更陡峭(即更偏好低价值的即时奖励)。然而，类似于在执行功能和气质特征中观察到的巨大个体差异，研究估计仅部分ADHD个体存在延迟厌恶缺陷。

延迟厌恶通常通过延迟贴现任务(DDTs)进行评估，要求参与者在“小额即时奖励”与“大额延迟奖励”之间做出选择。考虑到等待时间是加剧ADHD延迟贴现的主要因素，因此采用真实延迟的DDTs具有更高的生态效度，并且能够更好地区分ADHD与非ADHD儿童。然而，现有的研究较少采用真实等待范式，且因ADHD(尤其是注意缺陷型ADHD-IN)存在异质性，研究结果常常不一致。该亚组既包含表现出阈下多动-冲动症状的儿童，也存在无抑制控制障碍的纯注意缺陷儿童(理论上不存在延迟厌恶缺陷)。

因此，采用维度化方法研究ADHD的延迟贴现行为，既有助于理解该群体的动机缺陷，也能解释延迟厌恶研究中的不同结果。维度分析揭示了延迟贴现陡峭度与ADHD症状的严重程度相关。此外，从临床视角来看，该方法可通过识别临床相关表型来指导疾病分类框架更新，并结合神经生物学层面的分析推动对ADHD发病机制的理解。

在这里，本研究旨在探索ADHD与非ADHD儿童在延迟厌恶动机特征方面的差异。为验证数据驱动方法的有效性，本研究首先展示了传统亚型划分在解析动机异质性和揭示ADHD的神经生物学相关性方面的局限性。研究发现，ADHD各亚型在体验式延迟贴现和静息态功能连接上均无差异。随后，应用聚类分析方法，根据DDT表现来划分同质性亚组。尽管本研究主要为探索性研究，但借鉴认知与气质亚型研究的思路，本研究假设可识别出3-5个亚组。然后，通过父母/教师的临床评定以及基于fNIRS的大脑功能连接数据来进一步表征这些亚组。预计这些分析将有助于全面理解儿童ADHD中的动机通路。

材料与方法

参与者

本研究样本包含90名7-16岁参与者：43名符合DSM-5诊断标准的ADHD儿童，以及47名年龄和智商匹配的对照参与者(表1)。由经验丰富的心理学家基于《儿童情感障碍与精神分裂症量表》(K-SADS-PL-5)及父母/教师对当前ADHD症状的评定(ADHD评定量表第五版—ADHD-RS-5，优势与困难问卷—SDQ)进行ADHD或对照组划分。排除标准包括：神经或遗传疾病、创伤性脑损伤、严重并发症(如智力障碍、精神病、自闭症谱系障碍)或智商＜70(采用WISC-V两个子测验简表测量)。ADHD儿童在测试前至少停药24小时，对照组儿童无神经或精神疾病史。

表1.ADHD与对照组的人口统计学和临床特征。

测量工具

采用E-Prime 3.0软件呈现延迟贴现任务(DDTs)，参数设置参考以往关于ADHD延迟厌恶的研究。该任务包含40个实验试次，儿童需按键选择小额即时奖励(2/4/6/8枚金币)或大额延迟奖励(10枚金币延迟5/10/20/30/60s发放)。每个试次以一个抖动注视点(1000-2000ms)开始，通过两座宝藏岛可视化呈现两个选项，即决定留在小宝藏岛(图1A)或航行至远方大宝藏岛(图1B)。选择航行后会出现带白色时钟的黑屏表示等待时间(图1B)。延迟时长通过岛屿间距的垂直线段可视化(距离越大延迟越长)，但未告知具体时长。每次选择后呈现两个反馈界面：当前试次获得金币数(1500ms)和累计总金币数(2000ms)。

图1.延迟贴现任务示意图。

该任务还包含5个“捕捉”试次，以验证儿童是否集中注意力并按照预期做出了选择。在捕捉试次中，儿童需在“立即获得10枚金币(最优选)”与“延迟获得10枚金币”之间做出选择(图1C)。实验与捕捉试次随机呈现，即时/延迟选项的左右位置平衡。告知受试者试次数量是固定的，鼓励根据偏好选择(无对错之分)。正式任务前完成10个练习试次以体验各延迟等级。采用既定程序计算各延迟下奖励的“主观价值”(SV，即无差别点)作为主要指标，SV值越高表明等待大奖励的能力越强。

临床与神经功能测量

临床评定：聚类分析的特征包括父母/教师报告的ADHD症状(ADHD-RS-5、SDQ)、父母报告的外化与内化行为(儿童行为量表CBCL6-18)，以及父母报告的与日常执行功能相关的行为(执行功能行为评定量表第二版BRIEF-2)。

静息态功能连接：①fNIRS采集。使用两台便携式连续波fNIRS串联系统(NIRSport，NIRx Medical Technologies LLC)记录FPN和DMN主要皮层区域在8分钟静息态下的氧合血红蛋白(HbO2)浓度相对变化，采样率为3.41Hz。采用定制化31光极阵列(16个光源+15个探测器，双波长760nm/850nm)按国际10-10系统布设，光极间距约30mm(图2A)。通过fNIRSOptodes’ Location Decider(fOLD)工具选定光源-探测器配置，形成34个fNIRS测量通道，覆盖了来自FPN的感兴趣区(ROI)——背外侧前额叶皮层(DLPFC)、上顶叶(SPL)、前运动区与前辅助运动区(preSMA)、额极皮层，以及来自DMN的ROI——眶额皮层(OFC)、下顶叶(IPL)、颞中回(MTG)。使用AtlasViewer软件评估光极空间敏感性(图2B)。

图2.fNIRS光极排布。

②预处理与连接分析：1名ADHD儿童(因测量信号不佳)和1名对照组参与者(数据缺失)的fNIRS数据缺失。使用MATLAB对fNIRS信号进行预处理，随后将信号降采样至1Hz并转换为光密度值。应用修正的比尔-朗伯定律计算HbO2浓度的相对变化。为消除系统性生理噪声和运动伪影的干扰，本研究采用了预白化与预加权校正方法。使用全脑相关法计算时域静息态功能连接(rsFC)，对每对感兴趣区域(ROI)的时间序列数据进行Pearson相关分析，最终获得78个rsFC结果。在此背景下，功能连接定义为每对脑区血流动力学活动相关性的强度。

实验流程

所有评估均在环境良好且隔音的实验室内进行，全程由经验丰富的研究人员进行监测。儿童先完成rsFC记录，随后进行延迟贴现任务(DDT)。在fNIRS记录期间，要求儿童保持放松坐姿，尽可能静止不动，睁眼注视屏幕中央十字注视点，并被告知不可入睡、触碰头帽或做挑眉动作。其视野范围内无任何干扰源。任务完成后，儿童需填写一份关于fNIRS记录感受的专项问卷，明确询问是否有瘙痒/头痛等感觉影响其任务表现。无参与者报告此类影响，故未排除任何DDT数据。

统计分析

使用R软件进行统计分析。本研究在整个样本上应用了混合k均值聚类算法，对每个延迟时间点的标准化延迟奖励主观价值(SV)进行分析，以识别出新的延迟厌恶特征。层次聚类方法(基于欧氏距离的Ward法)在每次迭代中选择一个初步的聚类质心数量，以最小化每个聚类内部的方差，随后通过k均值分析来确定每个数据点属于哪个聚类。这种组合聚类法能克服每种方法的局限性，并已应用于ADHD儿童及成人亚型研究。本研究检验了3-5个亚组的聚类方案，通过视觉评估各方案及30项聚类验证指标的多数原则确定最优解。

采用双因素(聚类×延迟)方差分析DDT表现，单因素方差分析比较人口统计学特征与临床评分。当数据违反统计假设时，采用10%截尾均值与2000次自举抽样的稳健统计以控制I类错误。事后检验分别使用Benjamini-Hochberg(稳健模型)或Bonferroni(非稳健模型)进行多重比较校正，显著性水平设定为p＜0.05(双侧)。

本研究建立了一个贝叶斯模型来计算78个rsFC结果中聚类特征间的多重均值比较。采用95%最高密度区间(HDI)和实际等效区域(ROPE)进行统计推断。当HDI完全排除ROPE(如均值差评估中ROPE=0)时，表明ROPE中的值不可信。在评估组间rsFC结果差异时，本研究考虑了95% HDI不包含0时的情况。由于rsFC结果反映了脑区之间的相关性以及本研究的探索性性质，因此缺乏界定有意义差异的先验标准。本研究使用RStan包进行贝叶斯分析。对于每次分析，使用马尔可夫链蒙特卡罗采样方法提取了12000个样本，4条链中的每条链包含4000个预热样本，并保存了8000个样本。此外，使用G*Power(v.3.1.9.7)计算所需样本量。

结果

分类分析

ADHD亚型间分析未发现FPN与DMN网络在DDT任务表现或rsFC上存在显著差异，具体结果详见补充材料。

聚类分析与特征描述

聚类验证指标显示五聚类结构最能解释样本DDT的表现差异(图3A)。参考既有文献对聚类特征命名：(1)常规延迟贴现组(n=18)呈现出奖励随延迟系统性贬值；(2)常规-陡峭延迟贴现组(n=35)的贴现模式与常规组类似但贬值更急剧；(3)陡峭延迟贴现组(n=18)呈现出奖励价值骤降；(4)平缓延迟贴现组(n=15)奖励贬值较缓；(5)零延迟贴现组(n=4)在各延迟时段均无系统性贬值。

图3.贴现行为的聚类特征。

通过双因素混合方差分析发现，延迟(p＜0.001)和聚类特征(p＜0.001)对延迟奖励的SV有显著影响，且聚类×延迟的交互作用显著(p＜0.001)(图3B，C)。除60s延迟时段(陡峭组、常规组和常规-陡峭组之间的SV无显著差异)外，各延迟时间点聚类间的SV均存在显著差异。常规组与常规-陡峭组的SV随延迟时段增加而显著下降，而陡峭组、零延迟组和平缓组则未表现出明显的贴现效应。

人口统计学特征如表2所示。不同聚类特征之间的年龄差异显著(p=0.001)，但IQ(p=0.12)、性别(p=0.15)与共病率(p=0.31)无显著差异。Fisher精确检验(p=0.015)显示，ADHD亚型分布存在显著差异：ADHD-C主要集中于常规-陡峭/陡峭组(77.78%)，而ADHD-IN则更为分散(41.67%属于零/平缓组，50%属常规-陡峭/陡峭组)，值得注意的是，零/平缓组仅包含ADHD-IN型儿童。

表2.延迟厌恶特征的人口统计学与临床特征。

外部验证

临床评定：各聚类特征在父母/教师对ADHD症状的评分(ADHD-RS-5、SDQ)、父母对内化/外化行为的评分(CBCL/6-18)及日常执行功能行为的评分上均无显著差异(表2)。鉴于零延迟组样本量小(n=4)，排除该组后再次分析仍未发现显著差异。

静息态功能连接：贝叶斯均值比较揭示了延迟厌恶特征之间存在可靠的rsFC差异。相较于常规/常规-陡峭/陡峭组，零/平缓组在FPN和DMN节点内及FPN-DMN节点间的连接减弱。具体而言，平缓组差异主要涉及DMN及FPN-DMN连接，峰值主要出现左侧DLPFC、右侧MTG、右侧IPL、左侧OFC及额极皮层；零组rsFC降低主要与左侧DLPFC与右侧IPL的FPN-DMN相互作用有关，且这些区域连接强度低于平缓组(图4)。

图4.延迟厌恶特征在FPN与DMN网络内和网络间rsFC差异的可视化。

结论

本研究强调了采用维度化方法全面理解ADHD非典型贴现行为的重要性。通过聚类分析识别出了五种不同的延迟贴现特征，丰富了我们对ADHD从冲动行为到刻板行为动机谱系的理解。虽然未发现这些特征与临床评分之间的显著关联，但fNIRS结果却揭示了潜在的神经生物学机制，为理解ADHD的相关行为或症状提供了的新的视角。未来的研究可以通过扩大样本量，进一步探讨影响延迟贴现行为的神经心理学因素，并纳入未用药患者和更多ADHD亚型来增强研究的外部效度。此外，跨年龄段的纵向研究可能有助于阐明ADHD时间贴现的发展轨迹，从而为儿童与成人的ADHD诊断提供更具针对性的见解。

参考文献：Fernández-Martín, P., Tovar-Suárez, D., Rodríguez-Herrera, R. et al. Behavioral and neurofunctional profiles of delay aversion in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Transl Psychiatry 15, 125 (2025). https://doi-org.szu.s1.scihub.info/10.1038/s41398-025-03353-z

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