每周靶点：HE4、S100β及文献分享

本期精选了《卵巢癌检测指标HE4》《中枢神经特异性蛋白S100β》《文献分享：Siglec-6作为慢性淋巴细胞白血病细胞迁移和黏附的治疗靶点》《文献分享：GPRC5D抗体与GPRC5D同源二聚体结合机制》四篇文章。以下为各研究内容的概述：

卵巢癌检测指标HE4

人附睾蛋白4（Human epididymis protein 4，HE4），又称WFDC2，HE4是乳清酸性蛋白（WAP）家族中的一员，在正常组织中表达较低，在卵巢癌（OC），子宫内膜癌的肿瘤组织中表达。是检测卵巢癌的敏感性指标，属于肿瘤标志物之一。是继CA125之后被高度认可的又一卵巢癌肿瘤标志物。

（数据来源 Saint John's cancer institute官网）

中枢神经特异性蛋白S100β

S100β是中枢神经特异性蛋白，也称为脑部的“C反应蛋白”，也称为S100B。主要分布于中枢神经系统，由星形胶质细胞合成，参与细胞间联系、细胞增殖的调节、神经元分化和存活、突触可塑性和传导胞内信号等生理功能，是脑损伤的特异性指标。正常人由于脑细胞及血脑屏障的完整性，血液、脑脊液中S100β的水平极低，当发生脑损伤时，由于血脑屏障受损，S100β蛋白就会从胞液中渗出进入脑脊液，再经受损的血脑屏障大量释放到血液中，从而导致S100β蛋白大量增加。S100β在神经性疾病中发挥重要的作用，检测S100β蛋白含量对患者脑损伤的早期诊断、病情评估具有重要意义。

文献分享：Siglec-6作为慢性淋巴细胞白血病细胞迁移和黏附的治疗靶点

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方世界最常见的成人白血病，美国每年有4000例死亡病例，它的特点是恶性B-CLL细胞在外周血中积累，并利用其表面的黏附分子迁移到促生存的微环境，如骨髓（BM）和次级淋巴组织（肿瘤微环境/TME）。在患病的CLL和正常B细胞中，BTK、Bcl-2、CD20和CD19靶点的表达导致正常B细胞不加选择地被清除，导致对治疗有应答的患者的B细胞功能受损。因此，确定肿瘤特异性靶点并揭示其生物学作用是CLL治疗的重要治疗目标。Siglec-6是一种凝集素受体，在胎盘，肥大细胞，记忆B细胞中表达受限，研究发现Siglec-6在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中表达，但是目前对于其病理生理作用机制尚不清楚。

2024年6月18日，俄亥俄州立大学研究人员在Nature communications上发表了一篇名为“Siglec-6 as a therapeutic target for cell migration and adhesion in chronic lymphocytic leukemia”的文章，该文章描述了Siglec-6在体外CLL B细胞向CLL-骨髓基质细胞（BMSCs）迁移和黏附中的作用，以及体内抑制向骨髓和脾脏迁移的作用。在治疗方面，Siglec-6/CD3双特异性T细胞募集抗体（T-biAb）改善了免疫正常小鼠模型的总生存期，并在患者来源的异种移植模型中消除了CLL细胞。研究结果揭示了Siglec-6在CLL中的迁移作用，可以使用Siglec-6特异性T-biAb对其进行靶向治疗。

文献分享：GPRC5D抗体与GPRC5D同源二聚体结合机制

多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，其主要表现为骨髓内单克隆浆细胞不受控制的增殖和积累，导致免疫球蛋白过量产生、骨吸收和终末器官系统损伤。尽管最近发展了许多基于抗体的疗法，但是这些抗体药物只有一小部分进入临床使用，MM目前仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤。

（数据来源 Cho SF, et al. Front Oncol. 2022）

GPRC5D是一种非典型的C类孤儿G蛋白偶联受体，它在多发性骨髓瘤细胞表面的高表达使其成为治疗干预的的一个有吸引力的靶点。包括单克隆抗体，CAR-T细胞和和T细胞接合物。尽管其具有治疗潜力，但对其受体结构和抗体识别机制的认识不足阻碍了有效治疗的进展。

2024年6月19日，上海科技大学徐菲团队在Nature communications上发表了一篇名为“The binding mechanism of an anti-multiple myeloma antibody to the human GPRC5D homodimer”的文章，该研究展示了GPRC5D与临床前阶段单链抗体（scFv）复合物的结构，结构分析表明，GPRC5D在跨膜区域和典型的C类GPCR非常相似，该研究发现了一种独特的头对头的同型二聚体排列和界面，主要涉及TM4，将其与其他C类同型或异型二聚体区分开来。此外，该研究阐明了GPRC5D上有一个相当大的细胞外结构域的结合位点，以识别scFv。这些发现不仅揭示了这种非常规C类GPCR的独特二聚体组织，而且还具有推进靶向GPRC5D治疗多发性骨髓瘤的药物开发的潜力。

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