Translational Psychiatry | 通过流形学习和网络分析揭示精神分裂症与双相I型障碍的差异性精神病症状
摘要
精神病学领域在理解精神病症状的复杂性方面面临着持续的挑战，尤其是当这些症状出现在双相情感障碍或精神分裂症患者中时。在这里，本研究结合流形学习和网络分析方法，探讨了精神分裂症与双相I型障碍症状发生模式是否存在差异。研究分析了555名个体的数据，其中282人被诊断为精神分裂症相关障碍，273人为双相I型障碍。在精神分裂症的背景下，流形学习与网络分析均显示阴性症状(特别是意志缺乏)的表现尤为突出。相反，双相I型障碍的网络分析显示，阳性症状在其症状表现中占据核心地位。出乎意料的是，流形学习进一步揭示了双相I型障碍患者存在两个明显的亚群，表明该疾病内部精神病性症状存在异质性。总的来说，精神分裂症与双相I型障碍存在共同的精神病症状，但二者在症状的共现模式上存在显著差异。精神分裂症主要表现为阴性症状，而双相I型障碍则表现出更强的精神病性症状互联性，这些发现强调了精神病症状模式的复杂性及其对理解精神障碍的重要性。
引言
双相障碍与精神分裂症的区分始终是精神病学讨论的焦点。自20世纪初以来，埃米尔·克雷佩林将重性精神病划分为躁狂抑郁症与早发性痴呆的这一开创性工作，构成了精神病学的基础理论框架。尤金·布鲁勒则强调了阴性症状在精神分裂症中的核心作用。由于精神分裂症与双相谱系障碍(特别是双相I型障碍)在现象学与神经生物学基础上存在重叠，使得二者的区分极具挑战性。克雷佩林也意识到其提出的二分法在实际应用中所面临的挑战。第二代抗精神病药物作为情绪稳定剂的广泛应用进一步增加了这种区分难度。基于区分这些疾病相关的历史背景与挑战，有必要探究这两种疾病的共性与特性。准确区分这两种疾病具有重要的临床意义，包括治疗方案选择与预后评估。值得注意的是，两者共有的精神病性症状恰恰也是区分的关键所在。传统的施耐德一级症状在双相障碍中也很常见，而特定精神病性症状的存在缺乏诊断特异性。此外，快感缺失、意志缺乏等阴性症状在双相障碍患者中亦有发现，且可在情绪异常持续期间长期存在。对于伴精神病特征的双相障碍病例，误诊为精神分裂症的情况普遍存在，这往往会导致治疗延迟与预后不良。
精神病症状是一种多维现象。除幻觉、妄想、行为紊乱、思维过程异常和阴性症状等主要维度外，每个维度还包含子维度。幻觉可根据感知方式分为听觉性、视觉性、触觉性、嗅觉性和味觉性幻觉。妄想也可根据思维内容划分为多个子维度，如偏执型、迫害型、夸大型、宗教型、躯体型和情爱型。
精神分裂症与双相障碍的精神病性症状模式存在差异。例如夸大型妄想与宗教型妄想与躁狂发作高度相关。两类疾病的阴性症状亚型也有所不同。更重要的是，各症状域之间存在相互关联，并形成症状网络。虽然单一精神病症状对鉴别诊断的价值有限，但对症状之间复杂模式的分析可能有助于揭示出疾病的本质差异。通过考察症状学各维度与子维度间的相互作用，我们可以深入理解这两种疾病的独特特征。了解这些复杂的症状网络及其构型，有望提升鉴别诊断准确性并增进我们对疾病潜在机制的认识。
近年来，机器学习领域的流形分析工具(如均匀流形近似与投影(U-MAP))已成为处理高维数据的宝贵资源。这些工具通过降低复杂数据集的维度，同时保持其基本结构，从而实现对复杂数据集的探索与可视化。U-MAP能有效减少与症状相关的高维数据，并有助于理解精神病理学背景下症状间的复杂模式与关联。通过运用此类技术，我们可以深入了解症状空间中的聚类、分组及内在联系。
除流形分析外，本研究还采用网络分析作为补充方法，以便更好地理解精神分裂症与双相障碍症状之间的相互作用模式。通过构建症状网络，本研究旨在识别这些疾病中的核心症状，并探索各症状域之间的关系。这种流形分析与网络分析相结合的方法，为阐明复杂的症状特征及揭示疾病的潜在动态机制提供了一个全面的框架。此外，本研究还通过分析核心症状、症状模式与临床结局之间的关联，进一步明确了其临床意义。
材料与方法
参与者和数据收集
本研究从首尔国立大学医院招募了精神分裂症、分裂情感性障碍和双相I型障碍患者。所有参与者均符合《精神障碍诊断与统计手册第四版》(DSM-IV)中相应疾病的诊断标准。经过至少三名精神科医师的定期会诊后达成最终共识诊断，并采用遗传学研究诊断检查手册(DIGS)对参与者进行单独访谈，该工具具备多重诊断能力，可从发病时间和与其他精神疾病的共病情况对精神病症状与情感综合征进行详细评估。此外，本研究利用DIGS数据来比较双相障碍与精神分裂症的症状特征，包括自杀未遂次数、恶化模式和缓解率等临床结局，以及与诊断无关的精神病症状评级。
DIGS手册通过结构化访谈形式评估精神症状的多个维度。针对精神病症状，受试者需回答是否曾出现表1所列的特定症状(包括偏执妄想、被害妄想、幻听、思维形式障碍等)。若报告存在某个症状，则进一步询问其发生在当前发作期还是既往发作期，由此可判定该症状是否贯穿整个疾病病程。类似地，焦虑或情绪等症状域也采用相同的框架进行评估，区别在于并不是询问他们是否在一生中的某个时间经历过这些症状，而是询问他们是否在最严重的情绪发作期间经历过这些症状。
表1.使用U-MAP二维坐标对各症状进行留一法交叉验证的准确率。
排除标准
排除有器质性脑病史、物质/药物滥用史或其他可能引起精神症状的身体疾病的患者。最终纳入555例精神分裂症、分裂情感性障碍或双相I型障碍患者(287例男性，268例女性；平均年龄[标准差]=33.4[10.7]岁)，其中282例诊断为精神分裂症/分裂情感性障碍，273例为双相I型障碍。
数据处理
本研究从DIGS中提取分析所需的数据信息。评估标准为在精神分裂症和双相障碍患者中发生率均≥5%的症状，最终筛选出18个精神病或焦虑相关的症状。妄想症状包括：偏执妄想、关系妄想、夸大妄想、宗教妄想、情爱妄想和罪恶妄想。幻觉症状仅记录幻听和幻视，因嗅幻觉、味幻觉和触幻觉报告率极低。同时记录妄想性自我体验(包括被控制感、思维播散和思维插入)及阴性症状(意志缺乏、快感缺失和缄默症)。此外，本研究还收集了思维形式障碍和行为紊乱数据。将强迫观念与强迫行为合并记录，同时也将恐惧症作为评估的一部分。症状评估基于一生中发生的情况而非当前状态，并将症状标记为“存在”或“不存在”。
统计分析
针对每个参与者，收集了18种与精神病和焦虑相关症状的详细信息。为了有效地处理症状数据的复杂性和多维性，本研究采用了一种先进的降维技术，即U-MAP算法。该算法能够在保留数据局部与全局结构的同时，实现降维空间中的症状分布可视化与分析，从而促进流形学习。U-MAP的优势在于能够通过识别症状聚类来解析复杂的精神症状模式，这些症状模式在高维空间中可能不容易被观察到。
此外，为了进一步探究U-MAP识别的模式，本研究采用支持向量机(SVM)分析——一种鲁棒的监督机器学习算法，特别适用于分类任务。SVM通过寻找一个能够将不同数据类别区分开的超平面，并最大化类别间的距离，从而实现对症状特征的分类。这使我们能够在U-MAP识别的流形中检测不同的模式和潜在的诊断类别。采用准确率作为SVM模型性能的评估指标，并使用Python软件实现U-MAP和SVM算法。
网络分析采用R语言IsingFit包中的eLasso方法。通过构建症状网络结构，该方法使我们能够检查症状间的互连关系与相互作用，从而揭示其连接性与中心性。该方法通过阐明这些网络特性，促进对症状间复杂关系的全面理解。使用介数中心性、接近中心性和强度等指标评估各症状对网络的影响：高介数中心性节点充当网络连接枢纽；接近中心性衡量症状与网络中其他症状的接近程度；强度量化症状与其他症状的整体连接水平。尽管本研究探索了这些传统中心性指标以广泛理解症状关联，但研究重点在于Katz中心性。该指标不仅考虑症状的直接连接，还考虑其邻近症状的连接，从而更精细地反映了各症状在网络中的潜在影响力。除重点分析Katz中心性外，结合介数与接近性指标可从多个角度探究网络结构，提供了单一中心性指标可能无法完全捕捉的见解。本研究采用walktrap算法来识别网络中的症状社区，识别这些社区有助于理解症状网络的模块化结构。
为了比较精神分裂症与双相I型障碍的症状网络，本研究使用R中的NetworkComparisonTest包进行网络比较检验(NCT)。这种基于置换的方法可评估两个网络在结构、全局强度(总连接性)和单个边缘权重方面的差异。结构不变性测试评估了整体网络构型差异；全局强度检验比较了绝对边缘权重总和；边缘与中心性差异测试评估了症状连接与中心性指标(因方法限制不包括Katz中心性)。所有检验均采用2500次置换确定统计学显著性。
为了评估症状维度的临床意义，本研究采用卡方检验比较了特定症状维度存在组与缺失组的临床结局。这使我们能够评估特定症状维度对多种临床参数的潜在影响。
结果
精神分裂症的流形分析
流形分析工具有助于识别高维数据中的模式。使用U-MAP算法将数据降维至精神病性症状和焦虑相关症状两个维度。数据点的颜色根据患者曾经历的症状数量进行编码。症状数量沿U-MAP第一轴方向逐渐增加(图1a)。为了解析这一模式，本研究采用支持向量机(SVM)训练模型，根据患者的二维U-MAP坐标预测其是否经历过特定症状。在18种精神病性及焦虑相关症状中，意志缺乏、缄默症和快感缺失是SVM预测准确率最高的三种症状(图1c、表1)。
图1.低维症状流形揭示精神分裂症的异质性。
研究分析了阳性症状、阴性症状、解离症状以及恐惧、强迫观念/行为等焦虑症状。基于“仅阴性症状可通过SVM有效区分”这一关键发现，本研究统计了每位患者的阴性症状数量，并根据其在二维U-MAP中的坐标点颜色进行编码。阴性症状数量与患者症状总数呈显著正相关(图1b；Pearson=0.606，p＜0.001)。
双相I型障碍的流形分析
采用相同方法，本研究对双相I型障碍症状进行特征空间降维。与精神分裂症不同，患者在降维后的流形空间中形成两个独立的聚类(图2a)。聚类2患者群体中多数精神病性症状发生率较低，而聚类1患者则表现出全部精神病性症状的高发生率。但单个症状均无法区分这两个聚类。
图2.症状流形揭示双相I型障碍的聚类特征。
对两个聚类分别进行特征空间降维分析。聚类1以精神病及焦虑症状低发生率为特征(图2b)，而聚类1患者则表现出相关症状的高发生率。与精神分裂症不同，症状在降维流形空间中的分布未呈现特定规律(图2c)。
精神分裂症与双相I型障碍的症状网络分析
为了探究两种疾病症状间的关联特征，本研究采用eLasso方法进行网络分析。使用随机游走聚类算法，发现精神分裂症的18种症状形成了9个不同社区(图3a)。恐惧、罪恶妄想和强迫症状自成体系且与其他症状无关联；与自我毁灭相关的妄想体验(如被控制妄想、思维播散和思维插入)归为一类；幻听、幻视等幻觉症状聚为一类，且与其他精神病性症状显著分离，其中幻听与被控制妄想、意志缺乏及思维形式障碍仅有微弱连接。思维形式障碍与行为紊乱聚为一类，虽与意志缺乏存在连接，但与思维播散/插入无关联。值得注意的是，三种阴性症状(意志缺乏、缄默症、快感缺失)归属于同一社区，这与流形分析结果一致：这些症状具有明确的支持向量边界和较高的留一法验证准确率(表1)。通过Katz中心性、介数中心性、接近中心性和强度评估症状节点的影响力。在精神分裂症患者中，意志缺乏在Katz、介数、接近中心性三项指标均居首位，强度排名第二，因此四项指标综合排名最高。同属阴性症状的快感缺失(强度第一)和缄默症在其他中心性指标中排名靠后。行为紊乱在介数与接近中心性排名第二，强度位列第六，这与网络分析结果相符：该症状作为多个社区间的枢纽节点，但其影响力弱于意志缺乏。其他症状在不同中心性指标中的排名存在显著差异(图4a)。
图3.精神分裂症与双相I型障碍中精神病及焦虑相关症状的网络结构。
图4.两种疾病症状网络中各症状节点的中心性特征。
双相I型障碍的18种症状形成了八个独立社区(图3b)。强迫观念/强迫行为与恐惧症状形成了一个单一的社区，通过偏执妄想和罪恶妄想与阳性症状相关联。与精神分裂症不同，诸如偏执妄想、罪恶妄想、幻听和关系妄想等精神病性症状构成了统一的社区。值得注意的是，在双相障碍背景下，幻听与幻视被划分至不同类别。与精神分裂症一致，宗教妄想与夸大妄想归为同一社区，且与思维形式障碍和行为紊乱社区存在关联。三种阴性症状(意志缺乏、快感缺失和缄默症)形成的社区与精神分裂症网络相似。然而不同于精神分裂症，阴性症状社区未与其他症状建立连接。相反，思维播散形成了包含情爱妄想和幻视的症状社区。总体而言，双相I型患者症状网络中节点间的连接更为紧密。在比较精神分裂症与双相I型患者的中心性值时，这一点也很明显：除介数中心性外，双相I型障碍患者症状网络在大多数中心性指标上的均值更高。其中，关系妄想与偏执妄想在所有四项中心性指标中均表现出较高的中心性。
这些网络分析为精神分裂症与双相I型障碍症状间的复杂关系提供了新的见解，揭示了两者网络结构的异同点。为了评估网络稳定性，本研究采用了自举抽样法检验。研究结果发现，“强度”在多次抽样中保持相对稳定，而“中介性”与“接近性”对自举抽样更为敏感。在精神分裂症的中心性稳定性系数(CS)中，“强度”为0.472，“接近性”与“中介性”均为0；双相I型障碍的“强度”值为0.366，“接近性”与“中介性”同样为0。边权重的自举置信区间存在显著重叠。
网络比较检验显示，精神分裂症和双相I型障碍的症状网络结构存在显著差异(表2)。网络结构不变性检验表明，这两种障碍的症状网络结构具有统计学差异(表2，p=0.012)。尽管与精神分裂症网络相比，双相I型障碍网络的全局强度较高，但该差异未达统计学显著性(p=0.244)。
表2.精神分裂症与双相I型障碍症状网络的比较检验结果。
此外，尽管某些症状的关联模式存在差异，但边差异与中心性检验显示两种网络间无显著个体症状差异。这表明尽管整体网络结构存在差异，但个体症状的相对重要性和连接性在两种疾病间仍具可比性。
基于意志缺乏状态的精神分裂症患者的临床特征
通过流形分析与网络分析发现，意志缺乏作为精神分裂症的核心症状，涵盖了一系列终生存在的精神病性及焦虑相关表现。因此，该症状可视为引发其他症状出现的主要“门控症状”。为了证实其临床意义，本研究比较了有或无意志缺乏的精神分裂症患者的临床特征，包括病情恶化模式、缓解类型、疾病严重度、自杀企图及氯氮平使用情况。
多项临床特征显示，两组之间存在统计学显著差异(表3；所有p＜0.01)：伴意志缺乏的患者氯氮平使用率更高、病情恶化更严重、缓解率更低。但两组的自杀率无显著差异(表3)。
表3.有/无意志缺乏的精神分裂症患者的临床特征比较。
结论
本研究主要探讨了精神分裂症与双相I型障碍在精神病性及焦虑相关症状方面的差异。流形分析侧重于整体症状模式的变化，而网络分析则深入揭示了症状之间的相互作用。精神分裂症的U-MAP结果显示患者的症状呈现单一的聚类模式，网络分析表明阴性症状在这些症状中占据主导地位。相比之下，双相I型障碍患者的症状则分为两个不同的聚类，网络分析显示阳性症状(如偏执妄想)是最为突出的核心症状。基于越来越多强调阴性症状在精神分裂症中重要性的证据，本研究发现阴性症状在塑造该疾病整体症状特征方面起着关键作用，而双相I型障碍则以阳性症状的高中心性和精神病性特征之间的更强连接为标志。通过更详细地分析其与情绪症状之间的相互作用，我们可以更好地理解两种疾病中精神病性症状的不同中心性模式，这仍然是未来研究的关键领域。探索这些相互作用有助于阐明两种疾病的共性与特性。此外，双相I型障碍伴精神病性特征与精神分裂症谱系障碍的症状重叠，这表明传统的严格诊断分类可能不够稳定，进而引发了对其临床效用的质疑。这要求我们重新思考基于症状的聚类方法，它可能比传统诊断提供更好的预后价值。通过更加关注症状模式及其临床意义，可进一步深化我们对这些复杂疾病的理解。最终，这种向症状聚焦的转变或将提升我们对难治性精神障碍的理解和临床管理能力。
参考文献：Kim, Y.H., Jang, J., Kang, N. et al. Revealing differential psychotic symptoms in schizophrenia and bipolar I disorder by manifold learning and network analyses. Transl Psychiatry 15, 194 (2025). https://doi.org/10.1038/s41398-025-03403-6
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